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ANTIBIOTICOS

 
DR. CARLOS PÉREZ
MD Infectólogo
 

 
 
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INFECTÓLOGOS DE BOGOTÁ SAI - SERVICIOS Y ASESORIAS EN INFECTOLOGÍA

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El conocimiento sobre los antibióticos ha crecido considerablemente en los últimos años. Esto ha permitido entender muchos de los enigmas alrededor del tratamiento de las enfermedades infecciosas. 

Así como este conocimiento sobre los antibióticos ha ayudado al entendimiento de los procesos infecciosos y su curación, también ha traído nuevas responsabilidades para los médicos, ya que el éxito de la utilización de antibióticos, depende de una adecuada y oportuna formulación.

Para esto es de vital importancia, el conocimiento de los mecanismos de acción de los diferentes grupos de antibióticos, y de los mecanismos de resistencia generado por las bacterias; para así  poder hacer un uso racional y adecuado de los antibióticos, que lleve a un manejo exitoso de los procesos infecciosos y al bienestar de los pacientes afectados por estas patologías. Los antibióticos los podemos agrupar dependiendo del mecanismo de acción para el caso de esta revisión, en los siguientes grupos (Grafica 1): 

Grafica 1: Mecanismo de Acción Bacteriana

 

I- INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE LA PARED BACTERIANA 

1- ANTIBIOTICOS ß LACTAMICOS: 

Los antibióticos ß lactamicos, son productos de gran utilidad, que se formulan frecuentemente y comparten una estructura y un mecanismo de acción comunes. Pertenecen a este grupo las penicilinas, las cefalosporinas y carbapenems. 

A- PENICILINAS:  

Se caracterizan por su baja toxicidad, gran capacidad de difusión, lo cual asociada a su bajo costo y alta eficacia en casos de gérmenes susceptibles las mantiene como agentes de primera línea en el manejo de infecciones extrahospitalarias. 

-Mecanismo de Acción: 

Las penicilinas se unen a las PBP de alto y bajo peso molecular luego de traspasar ya sea la gruesa capa de peptidoglicanos en las bacterias gram positivas , o la membrana celular externa y la delgada capa de peptidoglicanos en las gram negativos. Para atravesar la pared de las bacterias gram negativas, generalmente el antibiótico utiliza proteínas que actúan como canales, denominadas porinas. Una vez unidas a la PBP (Transpeptidasa), la inhibe, evitando la formación de enlaces cruzados, con lo cual se crean poros  que comunican con el medio externo y llevan  a la lisis celular. (Actúan en la 3ª fase de síntesis de la pared bacteriana o transpeptidación). 

-Utilidad: 

Las penicilinas, las podemos agrupar en cuatro grupos de importancia clínica así: Penicilina G y V muy activas contra cocos gram positivos, Ampicilina y Amoxicilina con un espectro mas amplio contra gérmenes gram negativos, penicilinas resistentes a ß lactamasas como la Oxacilina efectiva contra Staphylococcus aureus productores de ß lactamasas, y penicilinas de espectro extendido como Ticarcilina y Piperacilina con efecto sobre Pseudomonas aeuroginosa. 

1-      Penicilina G y su congénere cercano Penicilina V: Son altamente efectivas contra la gran mayoría de gérmenes Gram positivos, incluido Streptococcus pneumoniae y enterococos susceptibles. Además es eficaz contra Fusobacterium, Listeria y Bacteroides no fragilis. Sufren hidrólisis fácilmente por ß lactamasas (también conocidas como penicilinasas). Por tal razón estos compuestos son ineficaces contra casi todas las cepas de S. aureus. 

2-      Ampicilina y Amoxicilina: Es eficaz contra  la mayoría de gérmenes Gram positivos, además tiene cobertura sobre enterococo sensible y su actividad antimicrobiana se ha extendido para abarcar microorganismos gram negativos como Haemophilus influenzae, E coli, Proteus mirabilis, Shigella y Salmonella. Desafortunadamente los fármacos de esta categoría son hidrolizados fácilmente por ß lactamasas de “amplio espectro” que han surgido con frecuencia cada ves mayor en estas bacterias gram negativas. 

3-      Penicilina resistentes a ß lactamasas (Oxacilina, Meticilina, Dicloxacilina): Generan efectos antimicrobianos menos potentes contra microorganismos sensibles a penicilina G, pero son eficaces contra S. aureus productor de ß lactamasas y S. epidermidis no resistente a meticilina. 

4-      Penicilinas de espectro ampliado (Carbenicilina, Ticarcilina, Piperacilina): La Carbenicilina y Ticarcilina, cubren gérmenes gram positivos y Listeria monocytogenes, aunque en inferioridad con respecto a la ampicilina. Pero su efecto se ha extendido para abarcar gérmenes gram negativos como Enterobacterias, Pseudomonas, Enterobacter, especies de Proteus; y anaerobios incluidos Bacteroides no fragilis. La Piperacilina al igual que las anteriores tiene  actividad antimicrobiana útil contra Pseudomonas, Klebsiella y algunos otros gram negativos, conservando la excelente actividad de la ampicilina contra cocos gram positivos y L. monocytogenes. 

-Efectos Adversos: 

Los más frecuentes son las reacciones alérgicas.Estas derivan de la capacidad de la molécula del antibiótico, de actuar como un Hapteno. Un hapteno es una molécula que por si sola no puede desencadenar una respuesta inmune, es decir no es inmunogénica, pero cuando se une a macromoléculas que sirven de transportadoras, forman complejos altamente inmunogénicos que desencadenan reacciones inmunes, mediadas por el complejo mayor de histocompatibilidad II. 

-Mecanismo de Resistencia: 

La resistencia a los antibióticos ß lactamicos se da por la producción de B lactamasas o por modificación de PBP. 

B-CEFALOSPORINAS: 

Este grupo ha venido ocupando un lugar cada vez más importante en la terapéutica antiinfecciosa. En general tienen baja toxicidad, buena distribución a diferentes tejidos, incluyendo sistema nervioso central en algunas de ellas.

Se clasifican en cuatro generaciones, con relación a su espectro de acción, siendo las de primera generación útiles predominantemente para bacterias gram positivas, y direccionando su espectro hacia gérmenes gram negativos, a medida que incrementa de generación. Esta predominancia, no debe entenderse como inactividad sino como susceptibilidad. Es decir las de primera generación pueden actuar contra gram negativos pero a concentraciones 6 veces mayores que para gram positivos y a su vez las de tercera generación que a dosis bajas son muy efectivas contra gram negativos, requieren de concentraciones hasta 16 veces mayores para actuar contra gram positivos. 

-Mecanismo de Acción: 

Al igual que las penicilinas, actúan uniéndose a la PBP, e inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana (Fig1). Las cefalosporinas tienen algunas diferencias estructurales  que le confieren propiedades diferentes tales como resistencia a las beta lactamasas, facilidad para alcanzar su sitio de acción y afinidad por las PBP. 

Fig.1: Mecanismo reacción de las Cefalosporinas. 

 -Utilidad: 

a- Cefalosporinas de Primera Generación:

A este grupo pertenecen la Cefazolina, Cefalexina y Cefalotina. Actúan satisfactoriamente contra bacterias gram positivas y moderadamente sobre gram negativas. Casi todos los cocos gram positivos (con excepción de los enterococos, S. aureus resistente a meticilina y S. epidermidis) son sensibles. Muchos de los anaerobios de la cavidad bucal son sensibles, pero el grupo de Bacteroides fragilis es resistente. La actividad contra E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis es satisfactoria. 

b- Cefalosporinas de Segunda Generación:

Pertenecen a este grupo la Cefoxitina, Cefotetán, Cefuroxima, son activas contra los microorganismos gram positivos incluyendo Streptococcus, y una acción un poco mayor contra gram negativos (E. coli, Klebsiella y Haemophilus), pero mucho menor que la de los compuestos de tercera generación. La Cefoxitina es efectiva contra el grupo de B. fragilis. 

c- Cefalosporinas de Tercera Generación:

Las cefalosporinas de tercera generación (Cefotaxime, Ceftriaxona, Cefoperazona, Ceftazidima) son menos activas que los medicamentos de la primera generación contra cocos gram positivos, pero son mucho mas activas contra enterobacterias, que incluyan cepas productoras de ß lactamasa. Ceftazidima y Cefoperazona, también son activas contra P. aeuroginosa. 

d- Cefalosporinas de Cuarta Generación:

Las Cefalosporinas de Cuarta Generación como Cefepime, presentan un espectro ampliado de actividad en comparación con las de tercera generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por ß lactamasas. Estos medicamentos son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones por bacilos gram negativos aerobios resistentes a cefalosporinas de tercera generación. 

-Efectos Adversos: 

Al igual que en el caso de las Penicilinas, los efectos adversos mas frecuentemente encontrados con el uso de las cefalosporinas, son las reacciones alérgicas, no se ha dilucidado bien, si es mediado por haptenos, y no se conoce con claridad si existe una reacción cruzada con las penicilinas. Hasta en un 4% de los pacientes su aplicación genera tromboflebitis y dolor. 

-Mecanismo de Resistencia:  

Al igual que las penicilinas, la resistencia a las Cefalosporinas se da por la producción de B lactamasas o por modificación de PBP. 

C- CARBAPENEMS: 

Los carbapenems son antibióticos ß lactamicos, que difieren de las penicilinas en que contienen un átomo de carbono en lugar del azufre. Poseen un espectro de actividad más amplio que casi todos los otros antibióticos ß lactamicos. Pertenecen al grupo de los carbapenems el Imipenem, Meropenem, Ertapenem y Aztreonam. 

- Mecanismo de Acción: 

Al igual que todos los ß lactamicos, entorpecen la síntesis de la pared bacteriana al unirse a las PBP. Son muy resistentes a la hidrólisis por parte de casi todas las ß lactamasas. 

-Utilidad: 

Imipenem y Meropenem, tienen excelente acción contra microorganismos aerobios y anaerobios. La mayoría de cocos gram positivos, como estreptococos (incluyendo S. pneumoniae resistente a la penicilina), enterococos (excepto E. faecium), estafilococos (incluidas las cepas que generan  ß lactamasas) y Listeria son sensibles. Excelente actividad contra las enterobacterias incluidos los microorganismos resistentes a las cefalosporinas en virtud de la expresión de  ß lactamasas de espectro extendido (BLES). Inhibe muchas cepas de Pseudomonas y Acinetobacter. Los anaerobios incluyendo Bacteroides fragilis son muy sensibles.

Aztreonam, no es activo contra bacterias gram positivas y anaerobios. Su actividad es excelente  contra enterobacterias, como lo es contra P.aeuroginosa, H. influenzae, Neisseria meningitidis y  Neisseria gonorrheae.

Ertapenem, tiene un espectro de acción similar al imipenem, pero es inactivo contra Pseudomona aeuroginonosa. 

-Efectos Adversos: 

El Aztreonam tiene pocos efectos adversos, básicamente limitados a reacciones alérgicas de tipo leve como erupciones cutáneas, y a su vez pueden ocasionar incremento de las enzimas hepáticas.

Con los carbapenems, se han reportado reacciones de hipersensibilidad inmediata y de reacción cruzada con las penicilinas. A nivel hematológico pueden ocasionar leucopenia, aunque este es un efecto extremadamente raro. En pacientes con  alteraciones neurológicas de base e insuficiencia renal puede ocasionar convulsiones. Además en algunos pacientes con infusiones endovenosas rápidas puede producir nauseas y emesis. Al igual que el Aztreonam, elevan las transaminasas. 

- Mecanismo de Resistencia: 

Al igual que los otros ß lactamicos se hace mediante producción de ß lactamasas, o disminuyendo la captación del antibiótico mediante alteración de las porinas como sucede con el Imipenem con la P. aeuroginosa. 

2- VANCOMICINA: 

La Vancomicina es un antibiótico producido por Streptococcus orientalis, actinomiceto aislado en muestras de tierra obtenidas en Indonesia. La teicoplanina es un antimicrobiano relacionado desde el punto de vista estructural disponible en Europa. 

- Mecanismo de Acción: 

La Vancomicina actúa inhibiendo la síntesis y ensamblaje de los polímeros de peptidoglicano en el proceso de construcción de la pared bacteriana, mediante la unión al precursor D-alanil – D-alanina. Adicionalmente daña los protoplastos alterando la permeabilidad de sus membranas, y puede obstaculizar la síntesis de ARN bacteriano. Actúa en la segunda fase de síntesis de la pared bacteriana (Transglicolización), que consiste en el acumulo de glucuronidos. 

 -Utilidad:

La Vancomicina es activa fundamentalmente contra bacterias gram positivas, siendo muy efectiva contra Staphylococcus aureus y S. epidermidis, incluyendo cepas resistentes a la metilcilina. Han sido descritas cepas de S. aureus y estafilococos coagulasa negativo, con sensibilidad reducida a la Vancomicina, lo cual es de gran preocupación en la terapéutica médica. La  Vancomicina también es útil en el manejo de infecciones causadas por enterococos, aunque cada vez con mas frecuencia se reporta resistencia principalmente por Enterococcus faecium.

S. pyogenes, S. pneumoniae y estreptococos viridans son muy sensibles a la Vancomicina, al igual que especies de Corynebacterium (difteroides) y Actynomices.En esencia todas las especies de bacilos gram negativos y Micobacterias son resistentes a la Vancomicina. 

-Efectos Adversos:

Entre las reacciones de hipersensibilidad producidas por la Vancomicina están las maculas cutáneas y la anafilaxia. Son relativamente infrecuentes la flebitis y el dolor en el sitio de la inyección intravenosa. Se observan a veces escalofríos, erupciones y fiebres. El goteo intravenoso rápido puede ocasionar hiperemia facial y  rubor intenso, que reciben el nombre de síndrome de “cuello rojo”.

La disfunción auditiva y la nefrotoxicidad son efectos adversos raros, pero debe tenerse cuidado cuando se administra junto con otros fármacos ototóxicos y nefrotóxicos como los aminoglucocidos. 

- Mecanismo de Resistencia: 

La resistencia de los enterococos a la Vancomicina, se debe a la alteración del sitio blanco (D-alanil – D-alanina), el cual es cambiado a D-alanil – D-lactato o D-alanil – D-serina, los cuales tienen muy poca afinidad por la Vancomicina. Para que ocurra esta alteración del sitio blanco, se requieren varias enzimas de la agrupación de genes van. 

II- INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINAS 

A este grupo pertenecen los antibióticos que tiene como mecanismo de acción común inhibir la síntesis de proteínas (Fig. 2). 

Fig.2: Inhibición Ribosmal de la Síntesis de Proteínas. 

1- AMINOGLUCOSIDOS: 

Son drogas de primera línea dada su efectividad terapéutica, aunque con algunas limitantes como es su toxicidad y la aparición de cepas resistentes. 

-Mecanismo de Acción:  

Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas rápidos. La destrucción bacteriana depende de la concentración (cuanto más alta es, mayor la rapidez con que destruye microorganismos). Además tienen un efecto posantibiótico, es decir, una actividad bactericida residual que persiste después de disminuir la concentración sérica por debajo de la concentración inhibitoria mínima (MIC en ingles).Esta propiedad explica la eficacia de regimenes de una sola dosis al día de estos productos. 

Los aminoglucocidos difunden por medio de canales acuosos formados por porinas (proteínas que se encuentran en la membrana externa de bacterias gram negativas) y penetran al espacio periplásmico. El transporte posterior a través de la membrana citoplasmática (interna) es realizado por un mecanismo de transporte dependiente de energía; esto explica porque este grupo de antibióticos, no es efectivo contra gérmenes gram positivos (no penetra, ya que los gram positivos no tienen porinas) y porque su actividad antimicrobiana disminuye extraordinariamente en entornos anaerobios como el de un absceso (el mecanismo de transporte activo que consume energía es dependiente de oxigeno). Una vez dentro de la célula el aminoglucósido se dirige al ribosoma, donde se une a la subunidad 30S y ejerce dos efectos principales. El primero es la interrupción de la síntesis proteica normal y el segundo es ocasionar una lectura errónea del ARN mensajero, lo que da lugar a la síntesis de proteínas no funcionales, que van a ser incorporadas a la membrana celular de la bacteria, ocasionando la perdida de la integridad de la membrana, lo que a su vez permite mayor ingreso de aminoglucósido y la destrucción celular. 

 -Utilidad: 

En el tratamiento de infecciones causadas por bacilos gram negativos aerobios facultativos. 

-Efectos Adversos: 

Las principales reacciones adversas, son nefrotoxicidad que se puede presentar entre un 3 y un 25% de los pacientes tratados, ototoxicidad coclear (3-14%) y ototoxicidad vestibular (4-6%).Otro efecto adverso raro es el bloqueo neuromuscular, producido por estos compuestos al ocasionar una inhibición presináptica de la liberación de acetilcolina, bloquear los receptores de acetilcolina e impedir la reabsorción de calcio. La mayor incidencia se observa después de la  administración intrapleural o intraperitoneal, o con el uso concurrente de anestésicos o bloqueadores neuromusculares.  

-Mecanismo de Resistencia: 

Los mecanismos de resistencia, pueden dividirse en tres categorías: 1- Menor permeabilidad de la pared celular bacteriana, 2- Mutaciones en el sitio de unión ribosomal que conduce a cambios en la afinidad por el antibiótico y 3- Inactivación del fármaco mediada por enzimas (como adenilasas,fosforilasas, acetilasas), siendo este ultimo mecanismo el mas importante. 

2- MACROLIDOS: 

La Eritromicina se aisló del Streptomyces erytheratus en 1952.Este fármaco es el prototipo  de los macrólidos, que incluyen la espiramicina, claritromicina y la azitromicina. 

-Mecanismo de Acción: 

Los macrólidos  son moléculas que actúan  uniéndose a la subunidad 50S ribosomal, impidiendo de esta forma el acople necesario para la síntesis proteica. Por ello, reciben la denominación de antibióticos bacteriostáticos. Uno de los requisitos para la acción de estas moléculas es el ingreso a la célula objetivo. En los gérmenes gram positivos se observa una acumulación de los macrólidos aproximadamente 100 veces mayor que en los gram negativos, probablemente por la conformación de su pared. 

 -Utilidad: 

Los macrólidos están indicados en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias altas (faringitis, sinusitis y otitis). La azitromicina y la claritromicina están indicadas en el tratamiento de faringitis y amigdalitis estreptocócicas, sinusitis secundaria a neumococos, bronquitis crónica por Haemophilus influenzae, S. pneumoniae y Moraxella catarrhalis, y neumonía por S. pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae. Estos dos nuevos macrólidos también están indicados en el tratamiento de la infección por el complejo Mycobacterium avium en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). La azitromicina esta indicada en el tratamiento de las infecciones no complicadas del cérvix, uretra y recto por Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae en mujeres embarazadas y no embarazadas. 

-Efectos Adversos: 

Los efectos colaterales  mas frecuentes  son trastornos gastrointestinales. Cerca del 20% de los pacientes que toman Eritromicina oral presentan cólicos, diarrea, nauseas y vomito. Parece que los trastornos gastrointestinales se relacionan con el incremento de la motilidad intestinal estimulada por los macrólidos. Sin embargo, esta es mucho menor con la Azitromicina y la Claritromicina. Un Fenómeno  raro es la hepatitis colestásica y al parecer se relaciona con el estolato de eritromicina. La eritromicina puede ocasionar elevación de las enzimas hepáticas.

La toxicidad ótica se manifiesta como perdida transitoria de la audición secundaria a la administración de grandes dosis de Eritromicina; es mas probable que esto se  de en pacientes ancianos con disfunción renal. Otros efectos adversos comprenden erupción cutánea, fiebre y eosinofilia, además pueden producir elevación del QT y taquicardia ventricular 

-Mecanismo de Resistencia: 

Los condicionantes para la acción adecuada de los macrólidos como lo son la necesidad de atravesar la membrana y la pared bacteriana, la presencia de la molécula en concentraciones especificas dentro de la célula, y el ribosoma como sitio de acción, son los puntos clave para la generación de resistencia. Esta se genera a través de alteraciones inducidas por plasmidos, enfocadas a disminuir la permeabilidad de la membrana como lo hace el S. epidermidis, o cambiar la conformación estructural de la subunidad 50S, o hidrolizando las moléculas de antibiótico por medio esterasas como en el caso de las Enterobacterias.  

3-TETRACICLINAS

Las Tetraciclinas fueron descubiertas en 1948, por la búsqueda sistemática en muestras de tierra obtenida de diversas partes del mundo, para detectar microorganismos que produjeran antibióticos. Pertenecen a este grupo la Tetraciclina, Doxiciclina y Minociclina. 

-Mecanismo de Acción: 

Las Tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria al ligarse a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, y al evitar la llegada del Acido Ribonucleico de Transferencia (ARNt) al sitio aceptor en el complejo Acido Ribonucleico Mensajero (ARNm) – ribosoma. Estos antibióticos, entran a las bacterias gram negativas por difusión pasiva a través de canales hidrófilos formados por porinas, posteriormente el transporte a través de la membrana citoplasmática, se hace por medio de un transporte activo, sistema que depende de energía y que bombea tetraciclinas a través de la membrana citoplasmática. 

-Utilidad:

Las tetraciclinas son mas activas contra gram positivos que contra gram negativos. Los problemas de resistencia y la disponibilidad de antimicrobianos superiores limitan el uso de las tetraciclinas para el tratamiento de infecciones causadas por muchas bacterias gram positivas; casi todas las cepas de enterococo son resistentes, los estreptococos del grupo b tienen sensibilidad del 50% y menos de la mitad de Staphylococcus aureus son sensibles. Tanto la Tetraciclina como la Doxiciclina son bastante activas contra casi todas las cepas de S. pneumoniae. Las enterobacterias tienen una importante resistencia a estos medicamentos. Son de primera utilidad en el manejo de infecciones por Rickettsias, espiroquetas incluidas Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme), Treponema pallidum (sífilis). Ha sido particularmente importante la acción de ellas contra Chlamydia y Mycoplasma. 

-Efectos Adversos:  

Todas las tetraciclinas irritan las vías gastrointestinales en grado variable en algunos individuos, dichos efectos son mas frecuentes después de su ingestión. Se observa a veces ardor, molestias epigástricas, molestias abdominales, nauseas y vomito. La diarrea también puede ser uno de los efectos irritantes de las tetraciclinas, pero puede ser secundaria a la colitis seudomembranosa ocasionada por la proliferación de Clostridium difficile, complicación que puede ser letal.

La Doxiciclina y en menor grado, otros derivados pueden producir reacciones de fotosensibilidad leves o graves de la piel en personas tratadas y expuestas a la luz solar. Las tetraciclinas pueden agravar la uremia en pacientes con nefropatias. Los niños que reciben a largo o corto plazo tetraciclinas pueden mostrar manchas pardas en los dientes. La administración de Tetraciclina en embarazadas puede manchar los dientes del hijo, además se deposita en el esqueleto del feto y ocasionan disminución del crecimiento de huesos largos. 

-Mecanismo de Resistencia: 

La resistencia es mediada por plasmidos y es un rasgo inducible. Los tres mecanismos por los que surge tal fenómeno son: a- menor acumulación de tetraciclina como resultado de reducción en la penetración del antibiótico al patógeno o “adquisición” de una vía de salida que depende de energía, b- menor acceso de tetraciclina al ribosoma por la presencia de proteínas que los protegen, y c- inactivación enzimática de las tetraciclinas. 

4- LINCOSAMIDAS: 

El prototipo de este grupo es la Clindamicina, un derivado semisintético de la Lincomicina, son agentes con una excelente cobertura contra anaerobios, lo que los ha posicionado en fármacos de primera línea en el tratamiento de las infecciones obstétricas y ginecológicas. 

-Mecanismo de Acción

La Clindamicina ejerce su actividad antibacteriana mediante la inhibición de la síntesis de proteínas a nivel  de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano.

-Utilidad: 

La Clindamicina es útil en el tratamiento de muchas infecciones causadas por bacterias gram positivas y anaerobias. Por lo general no tienen actividad contra bacterias aerobias gram negativas. Entre los gérmenes gram positivos aerobios el principal agente patógeno en infecciones obstétricas y ginecológicas es el  estreptococo del grupo B (S. agalactiae), siendo la clindamicina una buena alternativa en los pacientes alérgicos a los ß lactamicos. La Clindamicina es también efectiva  contra otros estreptococos importantes como S. pyogenes, S. pneumoniae y estreptococos del grupo viridans. Además este antibiótico tiene actividad contra la mayor parte de las cepas de Staphylococcus aureus, aunque no inhibe las cepas resistentes a la metilcilina. Los enterococos son resistentes. Los cocos anaerobios gram positivos como Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium perfringes y Actynomices israelii, son muy susceptibles a la Clindamicina, al igual que los microorganismos anaerobios gram negativos  como los miembros del grupo de Bacteroides fragilis.

Mycoplasma hominis es muy sensible a la Clindamicina, mientras que Ureaplasma urealitycum sólo muestra una sensibilidad moderada. 

-Efectos Adversos:  

Los efectos colaterales mas importantes de la Clindamicina se observan en el tubo digestivo, el mas frecuente es la diarrea que se presenta hasta en 20% de los pacientes tratados con diversos niveles de gravedad, pero en general se autolimita si el fármaco se suspende pronto, otros efectos son anorexia, nauseas y vomito. La colitis seudomembranosa se presenta en 0,01 a 10% de los pacientes. Otros efectos adversos menos frecuentes son erupciones cutáneas, neutropenia, eosinofilia y elevación de transaminasas y de fosfatasa alcalina. Puede utilizarse durante el embarazo, se considera un fármaco categoría  B. 

-Mecanismo de Resistencia: 

La resistencia a este grupo se debe a una alteración en el sitio blanco, por mutación de los ribosomas. La transferencia de la resistencia mediada por plasmidos ha sido demostrada. 

III- INHIBIDORES DE LA SINTESIS Y REPLICACION DEL ADN 

1-QUINOLONAS:  

Las quinolonas comprenden una clase de antibióticos en rápido crecimiento con aplicaciones clínicas amplias. Las quinolonas son derivados sintéticos del ácido nalidíxico, evolucionaron de antibióticos de espectro estrecho con aplicaciones clínicas limitadas a un grupo de antimicrobianos con un amplio espectro de actividad. 

-Mecanismo de Acción: 

Las quinolonas actúan inhibiendo  a las topoisomerasas, que son las enzimas bacterianas esenciales para la replicación del ADN (Fig. 3). Las quinolonas interactúan con dos topoisomeras: la ADN girasa (topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV. La ADN girasa es la enzima que produce la conformación en espiral del ADN; la topoisomerasa IV elimina los enlaces producidos por la replicación bidireccional del ADN, permitiendo la separación de los cromosomas “hijos” entrelazados, para que la segregación hacia las células “hijas” pueda llevarse a cabo. La topoisomerasa blanco de las quinolonas varía según las bacterias; la ADN girasa se afecta sobre todo en las bacterias gram negativas y la topoisomerasa IV, en las bacterias gram positivas. Algunas de las quinolonas nuevas tienen espectros amplios de actividad e interactúan con ambas enzimas. 

Fig. 3: Mecanismo de acción de las Quinolonas. 

-Utilidad: 

Las quinolonas evolucionaron desde agentes con un espectro de actividad relativamente estrecho que solo era efectivo contra bacilos aerobios gram negativos hasta convertirse en antimicrobianos efectivos contra bacterias gram positivas, gram negativas, anaerobios, micoplasmas y micobacterias. Las Quinolonas de segunda y tercera generación tienen un espectro ampliado de actividad contra bacterias gram negativas en comparación con los fármacos de primera generación. La Norfloxacina compuesto de segunda generación, posee excelente actividad contra la mayoría de las enterobacterias, pero carece de efecto sobre otros microorganismos. Todas las quinolonas muestran actividad contra Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y especies de Neisseria. La Ciprofloxacina y Ofloxacina, tienen una cobertura excelente  contra casi todos los patógenos gram negativos, con excepción de Stenotrophomonas y Burkolderia. La Ciprofloxacina posee la mejor actividad contra Pseudomona aeuroginosa, pero la Ofloxacina no tiene actividad contra este germen. Las quinolonas de primera generación no tienen actividad contra los microorganismos gram positivos y las de la segunda generación, como la Norfloxacina, la Ciprofloxacina y la Ofloxacina, poseen cobertura limitada contra gram positivos. Los agentes mas recientes de tercera generación son mas potentes contra patógenos  gram positivos que sus predecesores;  tienen excelente actividad contra la mayor parte de los estafilococos y estreptococos,  incluso contra Staphylococcus aureus sensible a la meticilina y  estafilococos coagulasa negativos. Estos antibióticos tienen un efecto variable contra S. aureus resistente a la metilcilina (SARM).Las quinolonas de tercera generación también poseen mejor actividad contra especies de enterococos, aunque cada vez se identifican mas cepas resistentes de Enterococcus faecium. La que mejor tiene actividad contra anaerobios es la Moxifloxacina. 

-Efectos Adversos: 

Los principales efectos adversos son de tipo gastrointestinal como anorexia, nauseas, vomito y diarrea en menor frecuencia. Además puede presentarse cefalea, mareo, insomnio, convulsiones cuando se usa conjuntamente con Teofilina o AINES, reacciones alérgicas cutáneas, leucopenia, eosinofilia y aumento leve de transaminasas. Toxicidad para las estructuras cartilaginosas en los niños, ruptura del tendón de Aquiles. No ha sido demostrada su seguridad en el embarazo, y se elimina en leche materna. 

-Mecanismo de Resistencia: 

La resistencia a las quinolonas, se produce por uno de tres mecanismos: reducción en la afinidad de unión de la quinolona por el complejo topoisomerasa- ADN; alteraciones en la permeabilidad de membrana celular bacteriana que afecta la acumulación intracelular del fármaco, y un sistema de salida de quinolonas que las expulsa de la célula. 

2- METRONIDAZOL: 

El Metronidazol es un antibiótico tipo nitroimidazol con efecto bactericida contra casi todas las bacterias anaerobias y efectivo contra diversos protozoarios. El Metronidazol es de tipo sintético y se introdujo para el tratamiento de Tricomonas vaginalis en 1959. 

-Mecanismo de Acción: 

El metronidazol se difunde con facilidad en las bacterias aerobias y anaerobias. Es un agente bactericida y su mecanismo de acción puede dividirse en cuatro pasos sucesivos: 1- Entrada del medicamento a través de la pared bacteriana

2- Activación de su potencial reductor

3- Efecto toxico de los productos intermedios reducidos

4- Liberación de productos finales inactivos

Una ves dentro de la célula, el grupo nitro del metronidazol es reducido, mediante una serie de pasos en el cual se cede un electrón y el cual es mediado por el complejo oxidoreductasa de piruvato-ferredoxina, también conocida como nitroreductasa. En este proceso las células con potencial de reducción mas bajo donan electrones al metronidazol, con lo que se forman los intermediarios tóxicos que incluyen radicales libres, un derivado nitroso, un radical libre nitroso y un derivado de la hidroxilamina. Estos intermediarios tóxicos dañan el ADN mediante la inducción de roturas en las tiras y desestabilización de la hélice, lo que inhibe la síntesis de ADN y degrada el ADN existente.

Se requiere condiciones anaerobias para la activación reductiva del metronidazol; ya que el potencial de reducción mas bajo de una célula aerobia, es aun mas positivo que el metronidazol y por ello la transferencia de electrones necesaria para reducir el metronidazol no es posible, y el fármaco permanece  sin cambios, resultando ineficaz en un ambiente aerobio. 

-Utilidad: 

El metronidazol es muy efectivo contra una gran variedad de anaerobios, algunos anaerobios facultativos y ciertos protozoarios. La mayoría de anaerobios del aparato genital femenino con importancia clínica son sensibles al metronidazol, al igual que los bacilos gram negativos anaerobios   y los cocos gram positivos anaerobios. Los bacilos gram positivos anaerobios susceptibles comprenden Clostridium difficile, C.perfringes. Es de gran utilidad en el manejo de Gardenerella vaginalis. El metronidazol también es efectivo contra Helicobacter pylori y varios parásitos como Tricomonas vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. 

-Efectos Adversos:  

Los trastornos gastrointestinales menores son los efectos colaterales mas frecuentes del metronidazol  y comprenden sabor metálico, nauseas y vomito. También es posible que ocurra diarrea, glositis, estomatitis y boca seca. Aunque los otros efectos secundarios digestivos mas graves como pancreatitis y colitis seudomembranosa son raros, pero han sido publicados. Los efectos menos frecuentes incluyen neutropenia reversible, cefalea, ardor uretral, coloración anormal de la orina y ginecomastia.

El metronidazol puede ocasionar toxicidad neurológica  significativa, como alucinaciones, cambios en el estado mental, ataxia, neuropatía periférica, encefalopatía y convulsiones. Se conocen reacciones de hipersensibilidad inmediata que varían desde urticaria y erupción hasta broncoespasmo, vasodilatación y anafilaxia.

Se describen interacciones farmacológicas importantes con el metronidazol. El efecto tipo disulfiram de este antibiótico con  el consumo concomitante de alcohol tal ves sea la de mayor importancia clínica. Este reacción puede ser grave y se manifiesta con nauseas, vomito, vasodilatación y taquicardia. El metronidazol interfiere con el metabolismo de los anticoagulantes orales y potencia el efecto anticoagulante  de la warfarina, lo que eleva el tiempo de protrombina.

-Mecanismo de Resistencia: 

La resistencia al metronidazol no es frecuente, aunque se describen bacterias y protozoarios resistentes. Al parecer el principal mecanismo de resistencia es la menor actividad del complejo de la nitroreductasa, lo que también deriva en la menor captación de antibiótico. 

IV- INHIBIDORES DEL METABOLISMO BACTERIANO 

1- SULFONAMIDAS: 

Las Sulfonamidas provienen de la sulfanilamida, que tiene una estructura muy similar al ácido para-amino-benzoico (PABA). El PABA es un factor que las bacterias necesitan para la síntesis de ácido fólico. Pertenecen a este grupo la Sulfadiacina, el Sulfisoxazol y el Sulfametoxazol. 

-Mecanismo de Acción: 

Las Sulfonamidas ejercen una inhibición competitiva del PABA, con lo cual inhiben la síntesis del ácido fólico (Fig.4), haciendo a las bacterias que sintetizan este ácido susceptibles. 

Fig.4: Mecanismo de Acción de las Sulfonamidas. 

 

-Utilidad: 

Las Sulfonamidas tienen un espectro antibacteriano amplio con muchas aplicaciones clínicas importantes. Las enfermedades que pueden tratarse  con Sulfonamidas como terapéutica primaria o adjunta incluyen chancroide, colitis, conjuntivitis de inclusión, paludismo, meningitis meningocócica, otitis media, fiebre reumática, toxoplasmosis, tracoma e infecciones urinarias. 

-Efectos Adversos:  

Los efectos adversos comunes comprenden nauseas, diarrea, vómito, erupción, fiebre y cefalea. Las reacciones alérgicas comprenden reacciones cutáneas y son frecuentes. Las reacciones hematológicas comprenden neutropenia, anemia hemolítica y trombocitopenia. Puede ocasionar elevación de las enzimas hepáticas, ictericia colestásica, y a nivel renal nefritis y cálculos renales.

Las Sulfonamidas están contraindicadas al comienzo del embarazo, ya que interfieren la síntesis de ácido fólico indispensable en el desarrollo del tubo neural. 

-Mecanismo de Resistencia: 

La resistencia a las Sulfonamidas se desarrolla en microorganismos que producen cantidades excesivas de PABA. Se produce por alteración de la vía metabólica para la síntesis de metabolitos esenciales, y es posible  que la resistencia también sea secundaria a la destrucción de la molécula de sulfonamida.

 

 

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Última modificación: Junio 5, 2012