Las cefalosporinas son químicamente similares a las penicilinas, son mas estables que las penicilinas a muchas betalactamasas bacterianas, no son activas contra enterococos y listeria monocytogenes². 

Historia 

Las cefalosporinas se encuentran entre los antimicrobianos mas ampliamente prescritos; Brotzu aisló un hongo llamado Cepahlosporium acremonium (actualmente llamado Acremonium chrysogenum) que se convirtió en la primera fuente microbiana de una cefalosporina; en Oxford se aislaron tres sustancias antimicrobianas a partir de este hongo; la primera llamada cefalosporina P un esteroide con actividad contra bacterias grampositivas; el segundo llamada cefalosporina N con actividad contra gramnegativas, pero que mas tarde se demostró que era una penicilina con una cadena lateral aminocarboxibutilo y por lo cual fue renombrada como penicilina N; y la tercera llamada cefalosporina C que es menos activa contra salmonella Typha y estafilococos que la penicilina N, pero que no era destruida por las penicilinasas de los estafilococos y de bacillus cereus y era resistente al ácido, por lo cual se transformó en la base de las cefalosporinas actuales¹. 

Química 

La cefalosporina C esta compuesto de un anillo betalactamico que se encuentra fusionado con un anillo dihidrotiazina de seis elementos; de la hidrólisis acida de la cefalosporina C resulto un ácido 7–aminocefalosporinico la cual produjo la estructura básica para el desarrollo de las diferentes cefalosporinas; la molécula básica de las cefalosporinas se enumeran empezando en el anillo dihidrotiazina con el residuo azufre en la posición 1. Las modificaciones  se dan por sustituciones en la posición 1, por el agregado de sustituyentes en la posición 3 o 7 o por la agregación de varias cadenas laterales acilo a partir de la posición 7; todo esto a dado lugar a todas las familias de cefalosporinas. Cuando se hacen modificaciones en la posición 7 se altera la actividad antimicrobiana; pero cuando se altera la posición 3 se afecta los parámetros metabólicos y farmacocinéticos. El ácido 7–aminocefalosporinico tiene un parecido muy estrecho al ácido 6-aminopenicilanico². 

Las cefalosporinas son solubles en agua y estables de manera relativa a cambios de PH y de temperatura². 

Clasificación  

Se han propuesto varias clasificaciones; pero actualmente se clasifican en generaciones sobre la base de su espectro de actividad microbiana: las cefalosporinas de primera generación tienen un espectro relativamente estrecho de actividad enfocado principalmente en los cocos grampositivos; las cefalosporinas de segunda generación tiene actividad variada contra cocos grampositivos pero tiene mayor actividad contra bacterias gramnegativas; las cefalosporinas de tercera generación tiene actividad contra bacterias gramnegativas, algunos de estos compuestos tienen actividad contra cocos grampositivos en particular Staphilococcus aureus sensible a la meticilina; por ultimo las cefalosporinas de cuarta generación tiene actividad contra cocos grampositivos y un amplio grupo de bacterias gramnegativas aerobia que incluyen la Pseudomona aeuriginosa y muchas de las Enterobateriaceae con betalactamasas cromosomitas inducibles¹. 

Mecanismo de acción 

La actividad antimicrobiana se basa en la capacidad para interferir en la síntesis del componente peptidoglicano de la pared de la célula bacteriana. El peptidoglicano de las bacterias grampositivas forma una estructura permeable gruesa mas externa que esta por encima de la membrana citoplasmática de la célula; por el contrario las bacterias gramnegativas presentan un capa de peptidoglicano delgada y separada del el por el espacio periplasmático se encuentra una membrana de LPS compleja con proteínas esparcidas dentro de ella, los peptidoglicanos son cadenas de polisacárido largas en los que los residuos de N-acetilglucosamida y de ácido N-acetilmuramico alternan en forma lineal. Con la cadena lateral pentapeptida de los residuos de ácido N-acetilmuramico, estas cadenas de polisacárido se unen en forma cruzada en una estructura reticular; estos compuestos son sintetizados en el citoplasma y son transportados a través de la membrana citoplasmática; después estos compuestos son insertados en el peptidoglicano cruzado existente como parte del crecimiento y de la división de la célula por transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas. Estas enzimas, localizadas en la membrana citoplasmática son las PBP y constituye el sitio de acción para los antibióticos betalactamicos ya que la amida del antibiótico es similar en estructura a la D-alanil-D-alanina de la enzima por medio de una unión covalente de larga duración y por lo cual el PBP se inactiva y por ende deja de haber síntesis de peptidoglicano lo que lleva a la muerte de la celular¹. 

Mecanismo de resistencia 

Cada dia se encuentra mas resietncia a las cefalosporinas por oarte de microrrganismos como: stafiolococos coagulasa negativo, basilos gram negativos no fermentadores como la P. aeuriginosa, enterococos, Clostridium difficile y Candida albican⁵. 

Se puede llevar a cabo a través de tres mecanismos: alteración de una PBP blanco que es esencial para la supervivencia de la célula, la producción de betalactamasas que inactivan la cefalosporina o una disminución de la capacidad del antibiótico para alcanzar su PBP blanco que se ve en lagunas bacterias gramnegativas, esto no esta disponible para las bacterias grampositivas; ya que las bacterias gramnegativas tienen una membrana externa compleja compuesta de lípidos, polisacáridos y proteínas. Para que las cefalosporinas pueden penetrar la membrana externa es necesario entrar a través de canales de agua llamados porinas, el movimiento del antibiótico a través de canal es selectivo ya que depende de la carga el tamaño, propiedades hidrófilas y la forma del antibiótico. Para reforzar la resistencia, en algunos gérmenes se producen cambios en la forma de la porinas lo que dificultara a un mas la entrada del antibiótico. La penetración de un antibiótico betalactamico a través de una membrana externa esta ligada a la resistencia que median las betalactamasas¹. 

Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae son patógenos que cada días son mas resistentes a las cefalosporinas y penicilinas ya que sus PBP poseen una afinidad reducida por los antibióticos. Staphylococcus aureus produce una PBP2´ la cual tiene una afinidad casi nula por los antibióticos¹. 

La producción de betalactamasas es la forma de resistencia mas frecuente de las bacterias gramnegativas para con las cefalosporinas. Las betalactamasas se codifican en los cromosomas, o extracromosomicamente en los plasmados o transpososnes. Se pueden encontrar en grampositivos como en los estafilococos. Estas enzimas pertenecen a una familia de proteasas de la serina. La unión de la betalactamasa al antibiótico produce una hidrólisis en la unión amida del anillo betalactamico con la consecuente inactivacion del antibiótico. Las betalactamasa en los grampositivos son excretadas al exterior pero las cefalosporinas son poco hidrolizadas por estas enzimas; por el contrario en los gramnegativos las betalactamasas se encuentran en el espacio periplasmático, y el antibiótico puede ser hidrolizado mas eficazmente dentro del espacio periplasmático, a mayor cantidad de antibiótico que ingresa al espacio periplasmático menor será la eficacia de las enzimas para proteger la célula1^1,5. 

Farmacología 

La absorción de algunas cefalosporinas en el tubo digestivo es facilitada por la formulación como esteres, que luego son degradados por las esterasas que dejan la droga activa para su absorción, su absorción intestinal aumenta cuando se administra con comida, ya que hay un contacto mas prolongado con la mucosa gástrica que resulta del retraso del vaciamiento gástrico asociado con la alimentación; la biodisponibilidad puede disminuir cuando se administra algún antagonista H2 y antiácidos. Otros antibióticos son administrados por vía intravenosa o intramuscular, aunque los volúmenes que se requieren para la administración a menudo limitan la dosis; la mayoría de veces se produce una incomodidad al aplicar cefalosporinas por vía intramuscular, pero se esta reduciendo con la aplicación de la solución de lidocaina al 1% al diluyente y las concentraciones pico de estas cefalosporinas son similares; varían de 100 a 150 ug/ml después de dosis de 2g¹. 

Las cefalosporinas en la mayoría de los casos logran una penetración muy buena a los tejidos y los compartimentos líquidos, incluido los pulmones, los tejidos genitales femeninos, los riñones y el liquido sinovial, pericardio, peritoneal y pleural. La penetración de las cefalosporinas en el humor acuoso del ojo puede ser suficiente con el tratamiento parenteral en dosis altas para el tratamiento de una infección en la cámara anterior causada por bacterias grampositivas o gramnegativas sensibles; las cefalosporinas no logran una concentración importante en la cámara posterior del humor vítreo. Hay penetración en el liquido cefalorraquídeo solo con cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftizoxima, cefmenoxima, moxalactam, cefepime, cefpiroma y ceftazidima¹. 

La mayoría de las cefalosporinas se excretan a través de los riñones y por ende logran concentraciones en la orina muy elevadas, por lo cual permite el tratamiento eficaz de patógenos habituales del tracto urinario con dosis bajas; se necesita corrección en las dosis cuando se encuentra con pacientes con disfunción renal leve a severa. Solo unas pocas cefalosporinas tienen excreción biliar (cefoperazona, ceftriaxona y cefpiramida)¹. 

Las cefalosporinas con un grupo acetilo en la posición tres en el anillo dihidrotiazina sufren metabolismo in vivo a una forma desacetilo; aunque esta forma es menos activa puede contribuir al efecto antimicrobiano neto¹. 

Las cefalosporinas en contraste con las quinolonas y los aminoglucósidos, no muestran muerte bacteriana dependiente de la concentración. Los efectos bactericidas de las cefalosporinas alcanzan su máximo a un nivel de cuatro a cinco veces la cim para el microorganismo. El tiempo que una cefalosporina permanece por encima de la CIM para el patógeno en el sitio de infección es el parámetro faramacocinetico importante para una mayor eficacia, un tiempo breve con una concentración pico alta por debajo de la CIM no es lo ideal^1,4. 

Reacciones adversas 

Los efectos adversos son muy similares para todo el grupo 

-          Reacciones locales 

la tromboflebitis ocurre entre el 1 y 5% de las personas que reciben cefalosporinas y no se asocian con ningún agente especifico en particular; el dolor en el sitio de la inyección intramuscular no es raro y puede aliviarse con el agregado de lidocaina al diluyente¹. 

-          Reacciones de hipersensibilidad 

Son lo efectos adversos sistémicos mas frecuente en la administración de las cefalosporinas; las reacciones inmediatas (30-60 min) y aceleradas (1-72 horas), anafilácticas o urticarianas mediadas por IgE son raras sobre todo se administras cefalosporinas de segunda y tercera generación. En el 1 al 3% de los pacientes presentan erupciones cutáneas con fiebre o sin ella y eosinofilia después de periodos variables de tratamiento con cefalosporinas¹.  

Los haptenos específicos que están involucrados en la hipersensibilidad a las cefalosporinas no se conocen; ya que tanto los componentes de las cadenas laterales como los nucleares de las cefalosporinas pueden participar en las reacciones de hipersensibilidad¹.  

Las reacciones a las cefalosporinas ocurren en un 1 a 7% de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina. Las pruebas cutáneas con compuestos de cefalosporinas son variables y no se recomiendan. La selección del tratamiento antibiótico en pacientes con antecedentes de una reacción a una cefalosporina o una penicilina debe orientarse por la gravedad de la reacción y la disponibilidad de tratamientos convenientes con antibióticos no betalactamicos. Aunque los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina no mediada por IgE, incluso con pruebas cutáneas negativas, se encuentra en mayor riesgo de sufrir una reacción al recibir una cefalosporina, estas reacciones rara vez son graves y pueden usarse una cefalosporina, si es necesario¹. 

-          Reacciones hematológicas 

En el 1 a 7% de las personas que reciben cefalosporinas hay eosinofilia, que puede observarse como un hallazgo asilado, se han visto neutropenias que revierten rápidamente después de la interrupción de una cefalosporina durante el tratamiento prolongado con dosis altas; la frecuencia de neurtropenia es de menos del 1 %, aproximadamente el 5% de las personas que reciben cefalosporinas tienen trombocitopenia. Aunque la prueba de coombs es positiva en un 3 % de los pacientes la anemia hemolítica es muy rara. El tratamiento puede inhibir la síntesis y la absorción de vitamina K por inhibición de la flora intestinal, la hipoprotrombinemia se ha asociado con la inhibición competitiva por parte del grupo MTT  que esta en la posición 3 en algunas cefalosporinas puede inhibir la vitamina K 2,3 epoxido reductasa que convierte la vitamina K inactiva en su forma activa. La frecuencia de hipoprotrombinemia es variable y esta aumentada cuando hay un nivel nutricional deficiente, debilitamiento, cirugía gastrointestinal reciente y por insuficiencia renal, el tratamiento con vitamina K por un tiempo de 24 a 36 horas restaura el tiempo de protrombina a valores normales; se puede dar profilaxis semanal con vitamina K en pacientes en los cuales se administra cefalosporinas que contienen MTT o a pacientes con alto riego de hipoprotrombinemia¹. 

-          Toxicidad del aparato gastrointestinal 

se ha encontrado elevaciones leves de los niveles de transaminasas y de fosfatasa alcalina, pero raras veces hacen indispensable la interrupción al tratamiento, la frecuencia de diarrea inespecífica asociada con antibióticos es del 2 al 5% en personas que reciben cefalosporinas; se cree que la diarrea es mas frecuente en los antibióticos que presentas excreción biliar por el gran impacto que tiene en la flora intestinal. 

El tratamiento con cefalosporinas se asocia en especial con colitis seudomembranosa pero el riesgo no es mayor. Se puede presentar colecistitis por la presencia de “barro biliar” en la vesícula que esta asociado a la administración de ceftriaxona; el barro biliar que puede formarse en un 20 a 45% de los pacientes que utilizan esta droga desaparece de 10 a 60 días después de finalizado el tratamiento¹. 

-          Nefrotoxicidad 

Debida a las cefalosporinas actualmente disponibles, cuando se usa en las dosis recomendadas, generalmente es rara; se ha atribuido a las dosis altas la necrosis tubular aguda; sin embargo no se ha observado nefrotoxicidad clínicamente importante. La nefritis intersticial tiene lugar como una aparente respuesta de hipersensibilidad a las cefalosporinas¹. 

-          Reacciones del tipo del disulfiram 

la ingestión de alcohol por parte de pacientes que reciben cefalosporinas con el grupo MTT en la poción 3 se han asociado con reacciones del tipo del disulfiram que se caracterizan por un inicio rápido de rubor facial, taquicardia, dolor de cabeza, sudacion y sed, nauseas y vomito, hipotensión, confusión y visión borrosa; parece que este grupo MTT bloquea el metabolismo del alcohol en el paso del acetaldehído¹.

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