Los tumores pulmonares neuroendocrinos (TNEp) son neoplasias pulmonares que muestran rasgos ultraestructurales e inmunohistoquimicos similares a las de las celulas neuroendocrinas que normalmente estan presentes en el epitelio respiratorio.

Estos tumores representan menos del 1 % de todos los tumores de origen bronquial, con una incidencia de 2.8 a 4.8 por 100.000 casos al ano [1]. Inicialmente llamados “Karzinoides”, termino acunado por Oberndorfer en 1907 por sus similaridades histologicas con el cancer pulmonar, fueron agrupados dentro del grupo de los cilindromas y los tumores mucoepidermoides por su curso relativamente benigno. De acuerdo con Churg 1998, estos tumores se originan de celulas del epitelio bronquial mas que de celulas del sistema APUD (Amine Precursor Uptake Decarboxilation) que habian migrado de la cresta neural como se creia anteriormente [2].

Mas recientemente, Flieder y colaboradores en 2002 basados en estudios estructurales y funcionales demostraron que los TNEp abarcan un espectro de lesiones que van desde el carcinoide típico al carcinoma de celula pequena [3]. Dichos estudios han mostrado similaridades no solo en los hallazgos de microscopia electronica como los granulos neurosecretores, sino tambien en hallazgos en microscopia de luz como la disposición de los organelos y la configuración en rosetas. Algunos estudios de Inmunohistoquímica muestran similaridades en la expresión de citoqueratinas en todo el espectro de TNEp que confirman su origen epitelial de acuerdo a lo propuesto por Gould en 1988.

Algunas anormalidades genéticas han sido también demostradas en todo el espectro de TNEp con perdida de la heterogocidad en 3p, 5p, 9p, 11q, 13q y 17p [1]. En la actualidad la Organización Mundial de la Salud (OMS) 1999, clasifica los TNEp en Tipo I: Carcinoide Típico o de bajo grado, Tipo II: Carcinoide Atípico o de grado intermedio, y Tipo III: Carcinoma de células Gigantes o de Células pequeñas o de alto grado.

Características Clínicas

Los TNEp generalmente se presentan en pacientes entre 45 y 55 anos con un rango registrado en la literatura desde 11 a 81 anos. Sin embargo los los TNEp tipo I tienen en general una edad de presentacion 10 años mas temprana. La distribución entre sexos es de uno a uno.

Los signos y síntomas dependen de su localización. Los tumores periféricos generalmente son asintomáticos y se presentan como nódulos pulmonares solitarios. Los centrales pueden crecer parcial o totalmente dentro de los bronquios. Los síntomas dependen del grado de obstrucción que puede ser parcial o completa y la vascularizacion del tumor.

Tos, hemoptisis e infeccion recurrente constituyen la triada clasica de los síntomas. La asociación con tabaquismo no es muy clara en TNE tipo I pero es mayor en TNE tipo II y por supuesto es evidente en TNE tipo III.

Típicamente, los síntomas persisten por muchos anos hasta que se descubre la causa subyacente siendo diagnosticados principalmente como asma bronquial, bronquitis cronica, o bronquiectasias particularmente si el tumor produce obstrucción completa y es localizado centralmente.

La obstrucción incompleta lleva a tos, sibilancias e infeccion distal recurrente con sus secuelas. Ocasionalmente puede encontrarse un segmento o lóbulo hiperlucente por el efecto de válvula del tumor (ball valve effect).

La obstrucción completa conlleva a neumonitis postobstructiva con dolor, fiebre y disnea. Cronicamente pueden verse bronquiectasias y abscesos pulmonares que eventualmente resultan en destrucción completa del parenquima distal a la obstrucción. Es infrecuente encontrar lesiones que produzcan obstrucción completa de la via aerea proximal, sin embargo el estridor laringeo debe hacer sospechar tempranamente compromiso a este nivel.

Síndrome Carcinoide

El síndrome carcinoide (SC) es una entidad clínicamente reconocida por presentar manifestaciones de sistema respiratorio, gastrointestinal, cardiovascular y cutaneo. Fue descrito primero en TNE de origen gastrointestinal con metastasis a pulmon e higado. El síndrome carcinoide al momento de su presentacion inicial es supremamente raro en TNEp con una incidencia del 1 a 2% y casi exclusivamente se presentan en pacientes con tumores muy grandes o con metastasis hepaticas.

Curiosamente las anormalidades valvulares asociadas son izquierdas cuando los tumores son grandes masas ubicadas en el parenquima pulmonar. Por el contrario, cuando el compromiso es principalmente por metastasis hepaticas las anormalidades son principalmente derechas.

Se cree que la razon por la cual el SC es tan raro en los TNEp es por su bajo nivel de serotonina por gramo de tejido comparado con tumores carcinoides de origen intestinal. Es posible igualmente que gracias al alto nivel de monoamino oxidasa que contiene el parenquima pulmonar sea capaz de autodetoxificarse de serotonina.
Los TNEp incluidos los carcinoides tipicos (TNE tipo I) muestran reactividad para el factor de transcripción tiroideo y se ha demostrado la utilidad de este marcador para determinar el origen pulmonar del tumor.

Una gran variedad de neuropeptidos se han identificado por Inmunohistoquímica en los extendidos de los TNEp como serotonina, bombesina, calcitonina, leucoencefalina, hormona liberadora de hormona del crecimiento, gastrina, hormona estimulante de melanina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), ACTH, cromogranina y sinaptofisina.

Aunque muy infrecuentemente, algunos TNEp pueden presentarse con Síndrome de Cushing asociado por la producción ectopica de ACTH de estos tumores en el parénquima pulmonar. Este hallazgo no implica una mayor agresividad del tumor, sin embargo se recomienda realizar la resección completa con vaciamiento mediastinal ya que se han reportado casos en los cuales el compromiso ganglionar genera persistencia de la sintomatología del Síndrome de Cushing [4].

En general se considera que los estudios de bioquímica sanguínea para ACTH o 5HTP no tienen valor diagnostico a menos que el paciente presente síndrome carcinoide o de Cushing asociado.

Diagnostico

El diagnostico clinico de estos tumores se hace generalmente de forma incidental al detectar una lesión nodular o una masa en estudios radiologicos solicitados por otras causas. El diagnostico histologico puede resultar difícil. Sin embargo gracias a adelantos tecnologicos actuales en radiología y broncoscopia la mayoria de las lesiones son satisfactoriamente identificadas y diagnosticadas. La aspiracion con aguja fina de lesiones perifericas puede ser segura pero histológicamente la lesion puede ser confundida con un tumor de celula pequena. Los cepillados y los lavados bronquiales generalmente no son utiles. Los tumores centrales pueden ser diagnosticados por biopsia de la lesion y apariencia endoscópica. Los perifericos casi siempre se abordan como un nodulo pulmonar solitario con biopsia por congelación en la reseccion quirurgica.

Radiología convencional

En general la radiología convencional no muestra anormalidades en menos de la mitad de los pacientes. Las lesiones centrales pequenas se hacen evidentes cuando se producen neumotinis postobstructivas. La broncografia se utilizaba historicamente para delinear las lesiones centrales e identificar los cambios cronicos postobstructivos como las bronquiectasias. Ahora la tomografia es capaz de diagnosticar las lesiones centrales con su compromiso endoluminal y peribronquial. El 30 % de los pacientes pueden tener calcificaciones puntuales o difusas y de acuerdo a algunos autores estos hallazgos deben llevar a suponer que se trata de tumor carcinoide. El TAC helicoidal de alta resolucion es capaz de identificar lesiones con engrosamiento de la pared bronquial y peribronquial que sugieren infiltración por el tumor.

Las lesiones perifericas usualmente se localizan adyacentes a una pared bronquial sin comprometer la luz y por esta razon se presenta como nodulo pulmonar solitario. Periféricamente tambien podemos encontrar atelectasias o neumonitis postobstructivas. Los TNEp tipo I generalmente presentan atenuación homogenea con margenes lisos. Los TNE tipo II muestran una moderada captación del medio de contraste y frecuentemente tienen contornos no tan regulares. Las adenomegalias en tomografia se ven mas comúnmente asociadas con lesiones atipicas. Las calcificaciones se pueden asociar en hasta en un 40% en las lesiones centrales y hasta en un 15% en las perifericas y el patron de calcificación puede ser muy variado.

Scintigrafia con Octreoscan

Como fue demostrado por Reubi en 1990 el 78% de los tumores carcinoides pudieron ser identificados por autoradiografia con analogos de la somatostatina. Esto ha llevado a el uso de la localizacion anatomica con octeotrido como analogo de la somatostatina. Raderer en 2000 demostro la utilidad del octreoscan con una sensibilidad del 91% para todos los carcinoides de cualquier localizacion y 95% para enfermedad metastásica. Igualmente el octreoscan detecto el 100% de las lesiones de origen bronquial [5].

Tomografia de Emision de Positrones

Pocos estudios se han realizado con PET/CT scan, pero se ha establecido que los tumores neuroendocrinos presentan un metabolismo lento en especial los TNEp tipo I y los estudios pueden resultar negativos hasta en un 50% de los casos. Por esta razon se recomienda que las lesiones sean biopsiadas o mejor resecadas quirúrgicamente si hay sospecha de carcinoide aun en los pacientes con estudios negativos [6].

Broncoscopia

Aproximadamente el 75% de los tumores carcinoides son identificados de forma endoscópica. Idealmente se debe tener un diagnostico histopatologico. Algunos autores han reportado incidencias demasiado altas de hemoptisis después de las biopsias de las masas endobronquiales. Sin embargo se ha logrado demostrar que la gran mayoria de los sangrados post broncoscopia tienen lugar después de intentos de reseccion endoscópica de la lesion. Los carcinoides tipicamente son tumores altamente vascularizados de origen submucoso y las biopsias requieren ser tomadas mas profundamente.

Estadificacion

En general se considera que los TNEp tipo I y II tienen buen pronostico con un manejo quirúrgico adecuado. Por esta razón se sugiere la estadificacion de la American Joint Committee on Cancer AJCC/IUACL. De esta forma tenemos que la mayoría de los TNEp tipo I (87%) se presentan en estado I con una sobrevida a 5 anos entre 85–95%. Por su parte los TNEp tipo II se presentan como estado I solo en un 25-63% con una sobrevida a 5 anos de 70-85% [1].

Tumores Neuroendocrinos Pulmonares TNEp Tipo I (Carcinoides Tipicos)

La mayoría de estos tumores están localizados centralmente, el 20% en cualquiera de los bronquios fuente, aproximadamente 60% en los bronquios lobares y segmentarios y otro 20% periféricamente. Muy rara vez comprometen la Carina y/o la traquea e igualmente infrecuente es el compromiso múltiple o multicentrico.

Endoscópicamente, se pueden ver como neoplasias de color púrpura revestido de epitelio normal. Infrecuentemente se encuentran ulceraciones excepto cuando el paciente ha presentado hemoptisis. Son tumores que sangran fácilmente con la manipulación endoscópica. Muy rara vez son lesiones polipoides, generalmente son lesiones sésiles que pueden tener un gran compromiso transmural e incluso del parénquima pulmonar adyacente.

Microscopicamente, esta formado por células redondas con nucléolos con pequenos granulos de queratina con citoplasma eosinofilico. Las mitosis son escasas con menos de 2 por 10 campos de gran aumento [7]. Las células se disponen en rosetas separadas por una trama de tejido conectivo altamente vascularizado. Puede haber metaplasia osea secundaria a necrosis del cartílago bronquial responsable de las calcificaciones.
El compromiso ganglionar se ha reportado de un 10 al 15%. La invasión vascular asi como las metástasis a distancia son extremadamente raras.

Tumores Neuroendocrinos Pumonares TNEp tipo II (Carcinoides Atipicos)

Los TNEp tipo II exhiben características de malignidad y comportamiento agresivo que fueron descritas por Arrigoni en 1972. Tipicamente se presentan en pacientes mayores de 55 anos y en mas de la mitad de los casos se presentan de forma periférica. Han sido llamados también carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados. El compromiso ganglionar se encuentra en el 35 al 75% de los casos.

Se considera actualmente que los criterios mas importantes para clasificar histológicamente un TNEp como tipo II son la presencia de necrosis y un numero de mas de 2 mitosis por 10 campos de gran aumento. Presentan mayor pleomorfismo celular con nucléolos prominentes. Deben ser diferenciados de los TNEp de células grandes que son tumores de un comportamiento mucho mas agresivo.

Han sido reportados casos de Tumor Carcinoide Melanocitico que comparte características estructurales carcinoides y melanociticas. Igualmente el Carcinoide Oncocitico que presenta células grandes mescladas con células de carcinoide Tipico. Los Carcinoides de Celulas Claras que deben ser diferenciados de otros tipos de tumores de células claras del pulmon.

Por ultimo los Tumorlets y Carcinoides Perifericos multiples consisten en focos de epitelio bronquial hiperplasico atípico que se han reportado en muchos pacientes con otras enfermedades del pulmon como enfermedad intersticial particularmente con compromiso restrictivo. Aunque se han descrito algunos casos con aparente compromiso ganglionar, se considera que se trata de hiperplasia mas que de formas tempranas de carcinoma insitu de células pequeñas.

Tratamiento

En general se considera que a menos que exista enfermedad metastasica evidente, los pacientes con TNEp deben ser tratados quirúrgicamente con resección completa del tumor con adecuados márgenes y con muestreo ganglionar quirúrgico. En los casos con nódulos positivos o en TNE tipo II se recomienda realizar vaciamiento mediastinal completo.

Aunque se reportan series de casos tratados endoscópicamente con laser Nd:YAG o con electrocauterio, este tipo de resección debe ser utilizado exclusivamente en los casos raros de pacientes con lesiones polipoides con base pequeña de implantación.

Como se advirtió anteriormente, la mayoría de estos pacientes presentan lesiones que crecen hacia el parénquima pulmonar mas que hacia la luz del bronquio.

Sin embargo, el manejo endoscópico puede resultar muy útil en los pacientes con obstruccion completa del bronquio quienes hacen neumonías postobstructivas; en estos pacientes el alivio de la obstruccion bronquial permite un adecuado manejo de secreciones y el control de la infección de forma preoperatoria, lo que disminuye riesgos en el postoperatorio.

Uno de los manejos propuestos recientemente es la reseccion endoscópica con crioterapia la cual ha mostrado excelentes resultados con buena preservación de tejido peritumoral, bajos indices de estenosis y baja recurrencia [8]. Diferentes tipos de resecciones quirúrgicas han sido descritos para el tratamiento de los TNEp.

La broncotomia consiste en la escisión en cuna del segmento de pared bronquial afectado. Es un procedimiento que permite el control de la enfermedad con buenos bordes de sección sin embargo es muy raramente usado.

Por el contrario, la resección en manguito permite un adecuado control de tumores principalmente en los bronquios fuente o en el intermediario con preservación de tejido pumonar.

Las resecciones en cuna se aconsejan únicamente en los raros pacientes con confirmación histológica de tumor carcinoide típico (TNE tipo I) localizados periféricamente. Estos pacientes deben siempre tener un adecuado muestreo mediastinal. Las segmentectomias son reservadas especialmente para los pacientes que presentan tumores localizados en los segmentos apicales de los lobulos inferiores que permiten conservar el parénquima de los segmentos basales.

De todos los procedimientos la lobectomía con o sin broncoplastia es la cirugia mas realizada ya que la gran mayoría de los TNEp se localizan en los bronquios lobares o cerca de los bronquios fuente.

La neumonectomia se usa cada vez menos dada la facilidad de realizar resecciones quirúrgicas en manguito con preservación de tejido pulmonar que han permitido mejorar la morbilidad y mortalidad de estos pacientes.

Los TNEp son resistentes a la radioterapia. Por esta razón no debe ser considerada como parte del tratamiento primario de estas lesiones. En algunos casos se ha reportado su uso como adyuvante en pacientes con TNEp tipo II que presentan ganglios positivos; sin embargo esto no ha sido bien documentado.

La quimioterapia combinada de forma similar al tratamiento de los carcinomas de celulas pequeñas, especialmente etoposido y cisplatino, ha sido efectiva en el manejo de los tumores carcinoides metastasicos. Sin embargo la tasa de respuesta es inferior al 50% en la mayoría de los casos. Algunos autores sugieren el uso de esquemas de quimioterapia cuando se comprueba compromiso mediastinal en el momento de la resección; de nuevo esta terapia no ha sido adecuadamente documentada.

El manejo del síndrome carcinoide generalmente es satisfactorio después de resecado el tumor primario. En los casos de metástasis hepáticas el uso de análogos de la somatostatina a dosis de 100 a 300 mcgr/dia muestra respuestas sintomáticas hasta en un 60%. Otras opciones terapéuticas incluyen el uso del interferon gama y la embolizacion de las metástasis hepáticas o la administración de radionúclidos como metaiodobencilguanidina y el indio111 reportado por pathirana en 2001 [9].

El pronostico de los pacientes con TNEp tipo I en general es bueno si se realiza el tratamiento de forma adecuada incluso en pacientes con compromiso ganglionar que son llevados a vaciamiento mediastinal con tasas de sobrevida a 5 anos superiores al 90%. En los casos de TNE tipo II, la sobrevida disminuye a un 60% a 5 anos sugiriendo la necesidad de un manejo un poco mas agresivo incluso con quimioradioterapia adyuvante. Sin embargo esta conducta no ha sido completamente establecida.
 

Referencias

1. Darling G, Ginsberg RJ.: Carcinoid Tumors. In Shields TW, LoCiero JIII, Ponn RB (eds): General Thoracic Surgery. 6th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005, p 1753.
2. Churg A: Tumors of the Lungs. In: Thrulbeck WM, Ed. Pathology of The Lung. Sttutgart, Germany: Thieme Medical, 1998.
3. Flieder DB: Neuroendocrine Tumors of the Lung: Recent Developments in Histopathology. Curr Opin Pulm Med 8:275,2002
4. Luongo L, Trufelli DC. Cushing’s syndrome secondary to bronchopulmonary carcinoid tumor: Report of two cases and literature review. Lung Cancer (2006) 53, 381—386
5. Raderer M. Value of peptide receptor scintigraphy using 123I- Vasoactive intestinal peptide and 111In-DTPA-D-Phe-octreotide in 194 carcinoid patients: Vienna University Experience, 1993 to 1998. J Clin Oncol 18: 1331, 2000.
6. Kruger S, Buck AK, Blumstein NM. Use of integrated FDG PET/CT imaging in pulmonary carcinoid tumours. J Intern Med. 2006 Dec;260(6):545-50
7. Travis WD, et al: Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoids. Am J Surg Pathol 22:934, 1998.
8. Bertoletti L, Elleuch R, Kaczmarek D. Bronchoscopic Cryotherapy Treatment of Isolated Endoluminal Typical Carcinoid Tumor. Chest. 2006;130;1405-1411
9. Pathirana AA, et al. 131I-MIBG radionuclide therapy is safe and cost-effective in the control of symptoms of the carcinoid syndrome. Eur J Surg Oncol 27:404, 2001.