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El aumento en la incidencia de infecciones micoticas invasivas, y la alta tasa de estas, asociada a la efectividad “parcial” de las terapias antifungicas convencionales hace necesario utilizar alternativas de combinación. COMBINACIONES ACEPTADAS: - El antagonismo entre azoles y Anfotericina B ha sido comúnmente reportado, en unos pocos ensayos clínicos se ha demostrado algún beneficio de esta asociación. - Los estudios invitro sugieren una acción aditiva con la asociación de la anfotericina B con caspofungina o voriconazol. Estas observaciones han permitido el estudio clínico de estas asociaciones; inicialmente como terapias de rescate o salvamento. - El uso de la terapia combinada de caspofungina y anfotericina B o vorconazol esta cada vez mas documentada; los estudios iniciales muestran resultados favorables con esta asociación especialmente en pacientes con Aspergilosis invasiva que no responde a monoterapia con Anfotericina B liposomal. Otras publicaciones demuestran una eficacia entre 42% y el 60% en pacientes con Leucemia. - Los hallazgos invitro demuestran sinergismo entre la Flucytosina y casponfungina en tanto la misma Flucitosina con el Voriconazol mostraron tendencia antagónica. En cambio el Voriconazol con Caspofungina no muestra interacción alguna. INDICACIONES DE TERAPIA COMBINADA
VENTAJAS DE LA TERAPIA COMBINADA:
Los puntos de debate de la asociación serian:
INTERACCIONES FARMACODINAMICAS * Algunas combinaciones de la terapia antifungica son administradas solamente bajo la concepción del aumento del espectro de la terapia empírica. Para algunos agentes la combinación empírica puede cubrir “vacíos” en el espectro antifungico. * El fluconazol no presenta buena actividad contra las especies de Cándidas no Albicans y no posee ninguna actividad ante el Aspergillus. De manera similar los nuevos medicamentos como la Caspofungina no son tan efectivos ante el Cryptococcus neoformans y Fusarium, Sin embargo la Anfotericina B puede ser sensible a estos especialmente en los pacientes de alto riesgo. * Los datos in Vitro e in vivo, sugieren que la terapia combinada puede ser superior a la monoterapia con Anfotericina B para el tratamiento de patógenos emergentes en los huésped inmunocomprometidos. SINERGISMO • Uno de los mecanismos propuestos para explicar el sinergismo de la interacción de medicamentos antifungicos es la inhibición simultánea de la pared celular y membrana celular en los hongos. Como puede observarse en la administración combinada de caspofungina (actúan sobre pared celular) más Anfotericina B (membrana celular) o algunos Azoles (membrana celular). • Otro mecanismo para el Sinergismo puede ser que la terapia simultanea en contra la pared o membrana celular pueden estimular la penetración de un segundo agente. Teóricamente la combinación de Anfotericina B y Fluconazol o caspofungina puede estimular la penetración intracelular y su subsecuente actividad de la Flucitosina. ANTAGONISMO Se ha demostrado el antagonismo surgido por algunos Azoles que al inhibir la síntesis de ergosterol disminuye los sitios de fijación para la subsecuente actividad de la Anfotericina B. Cabe anotar que el Fluconazol a diferencia de otros Azoles es relativamente hidrofilico por lo cual no bloquea la actividad de la Anfotericina B PUNTOS DE DISCUSION En la literatura médica hay cada vez mas reportes del éxito de la terapia combinada, otras publicaciones no son tan optimistas pero existe una clara tendencia a la asociación como terapia de salvamento sin embargo el punto de discusión inicial es una evidencia clínica basada en reportes de caso y estudios comparativos abiertos. También es claro que no hay pruebas Standard en el laboratorio a cerca de interacción, sinergia o antagonismo de los medicamentos antifungicos por lo cual se deben buscar estudios clínicos homogéneos que permitan comparaciones mas reales. Al igual que es necesario mayor información a cerca del comportamiento farmacocinetico /farmacodinámico de la asociación de los antimicóticos que permita un uso optimo por ejemplo en la combinación inicial y a su vez que dejen enmarcados tiempos adecuados de la terapia. El conocimiento de la combinación de antifungicos es escaso debido a las pocas alternativas terapéuticas que se disponen en los nuevos antifungicos y a sus asociaciones. Pero igualmente considero que esta falta de consensos será solucionado con la experiencia clínica y el resultado de los múltiples estudios en curso que serán extrapolables a las situaciones clínicas que enfrentamos a diario. CONTROVERSIAS Existirá sin duda un aumento de los efectos adversos, interacciones medicamentosas y toxicidad en pacientes severamente comprometidos en su inmunidad por sus patologías de base. Sin embargo es necesario evaluar si la terapia combinada disminuirá la dosificación usual y minimizara estas situaciones. Un problema complejo en las interacciones medicamentosas que se suman especialmente con el uso de Voriconazol o Itraconazol son medicamentos tales como Tracolimus, Ciclosporina y otros, que tienen metabolismos a través del P450 y que en pacientes complejos y polimedicados se debe tener cuidado de sobre dosificar o subdosificar estos medicamentos. El costo será siempre un problema en el Sistema de salud actual en donde estas medicaciones no son alcanzables y aun no son cubiertas por el mismo. La terapia combinada aumentara el costo de tratamiento sin embargo si se demuestra (como es la tendencia) con desenlace exitoso su eficacia será favorable al disminuir otros costos como estancia hospitalaria, costos de complicaciones y hasta la misma mortalidad. SITUACIONES POR DEFINIR:
Estamos en un momento privilegiado para diseñar estrategias novedosas como la combinación de los antifungicos. El uso de terapia con inmunomoduladores y búsqueda de nuevos target y uso de otros antibióticos parece ser un escenario prometedor ante el gran reto del tratamiento efectivo antimicótico. |
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS: |
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- Advances in antifungal therapy: updates for the clinician,
by Elizabeth S. Dodds, PharmD, BCPS, and William J. Steinbach,
MD - Rationake for Combination Antifungal Therapy, Russell E. Lewis, Pharm.D., and Dimitrios P. Kontoyiannis, M.D., Sc.D. Pharmacotherapy 21(8s):149s-164s, 2001. © 2001 Pharmacotherapy Publications - Voriconazole Compared With Liposomal Amphotericina B For Empirical Antifungal Therapy in Patients With Neutropenia and Persistent. Thomas. Walsh, M.D., Peter Pappas , M.D., D Rew. J. Winston, MD. Enero 2004. Vol346. - Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patient with Persistent Fever and Neutropenia. Thomas J. Walsh, M.D., Hedy Teppler, M.D., New England Journal of Medicine. Sept 2004, Vol 351 N.14 - Steinbach WJ, Stevens DA, Denning DW. Combination and sequential antifungal therapy for invasive aspergillosis: review of published in vitro and in vivo interactions and 6281 clinical cases from 1966 to 2001. Clin Infect Dis. 2003; 37:Suppl-224. |
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Última modificación: Junio 5, 2012 |