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USO DE TERAPIA ANTIFUNGICA COMBINADA

INFECTOLOGÍA

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El aumento en la incidencia de infecciones micoticas invasivas, y la alta tasa de estas,  asociada a la efectividad “parcial” de las terapias antifungicas convencionales hace necesario utilizar alternativas de combinación. 

COMBINACIONES ACEPTADAS:  

- El antagonismo entre azoles y Anfotericina B ha sido comúnmente reportado, en unos pocos ensayos clínicos se ha demostrado algún beneficio de esta asociación.  

- Los estudios invitro sugieren una acción aditiva con la asociación de la anfotericina B con caspofungina o voriconazol.  Estas observaciones han permitido el estudio clínico de estas asociaciones; inicialmente como terapias de rescate o salvamento. 

- El uso de la terapia combinada de caspofungina y anfotericina B o vorconazol esta cada vez mas documentada; los estudios iniciales  muestran resultados favorables con esta asociación especialmente en pacientes con Aspergilosis invasiva que no responde a monoterapia con Anfotericina B liposomal. Otras publicaciones demuestran una eficacia entre  42% y el 60%  en  pacientes con Leucemia. 

- Los hallazgos invitro demuestran sinergismo entre la Flucytosina y casponfungina en tanto la misma Flucitosina con el Voriconazol mostraron tendencia antagónica.  En cambio el Voriconazol con Caspofungina no muestra interacción alguna. 

INDICACIONES DE TERAPIA COMBINADA 

  1. Aspergilosis invasiva: el tratamiento debe iniciarse con la sospecha aun sin prueba definitiva.  El uso de voriconazol como primera línea ha mostrado mejores resultados en cuanto a tasa de respuesta (53% con voriconazol vs. 32% con Anfotericina B) y supervivencia (71% voriconazol y 58% anfotericina B).

 

  1. En Aspergillosis refractaria: esta indicado el uso de Caspofungina asociado a Voriconazol en pacientes con fracaso a otro antifungico. En estudios previos se observo una tasa de respuesta de más del 45%.

 

  1. La asociación de los caspofungina, anfotericina B o voriconazol, también como terapia de salvamento en enfermedades por aspergilosis invasiva refractaria especialmente extrapulmonar (de usual desenlace fatal) o paciente con rápido compromiso hemodinamico o respiratorio y  que este recibiendo una monoterapia antifungica en forma adecuada.

 

  1. La otra estrategia es adicionar un antifungico como casponfungina a terapias como voriconazol o anfotericina B en forma secuencial ante hallazgos clínicos o microbiológicos de no respuesta al tratamiento en terapia de rescate.

VENTAJAS DE LA TERAPIA COMBINADA: 

  • Amplias acciones antifungico por efectos en diferentes “target” del hongo

  • Optimizar PKIPD de los diferentes antifungicos

  • La posibilidad de tratamientos cortos, posible disminución de la dosis.

  • Mayor cobertura para la terapia antibiótica.

  • Reducir la posibilidad de resistencia.

Los puntos de debate de la asociación serian: 

  1. Falta de uniformidad de las definiciones, efectos aditivos, antagónicos y de indiferencia.

  2. Falta de consenso de metodología apropiada (PKIPD).

  3. Correlación clínico “invitro” vs “in vivo”

INTERACCIONES FARMACODINAMICAS 

*        Algunas combinaciones de la terapia antifungica son administradas solamente bajo la concepción del aumento del espectro de la terapia empírica. Para algunos agentes la combinación empírica puede cubrir “vacíos”  en el espectro antifungico. 

*        El fluconazol no presenta buena actividad contra las especies de Cándidas no Albicans y no posee ninguna actividad ante el Aspergillus.  De manera similar los nuevos medicamentos como la Caspofungina no son tan efectivos ante el Cryptococcus neoformans y Fusarium, Sin embargo la Anfotericina B puede ser sensible a estos especialmente en los pacientes de alto riesgo.  

*         Los datos in Vitro e in vivo, sugieren que la terapia combinada puede ser superior a la monoterapia con Anfotericina B para el tratamiento de patógenos emergentes en los huésped inmunocomprometidos. 

SINERGISMO 

         Uno de los mecanismos propuestos para explicar el sinergismo de la interacción de medicamentos antifungicos es la inhibición simultánea de la pared celular y  membrana celular en los hongos. Como puede observarse en la administración combinada de caspofungina (actúan sobre pared celular) más Anfotericina B (membrana celular) o algunos Azoles (membrana celular).   

         Otro mecanismo para el Sinergismo puede ser que la terapia simultanea en contra la pared o membrana celular pueden estimular la penetración de un segundo agente. Teóricamente la combinación de Anfotericina B y Fluconazol o caspofungina puede estimular la penetración intracelular y su subsecuente actividad de la Flucitosina. 

ANTAGONISMO 

Se ha demostrado el antagonismo surgido por algunos Azoles que al inhibir la síntesis de ergosterol disminuye los sitios de fijación para la subsecuente actividad de la Anfotericina B.  Cabe anotar que el Fluconazol a diferencia de otros Azoles es relativamente hidrofilico por lo cual no bloquea la actividad de la Anfotericina B 

PUNTOS DE DISCUSION 

En la literatura médica hay cada vez mas reportes del éxito de la terapia combinada, otras publicaciones no son tan optimistas pero existe una clara tendencia a la asociación como terapia de salvamento sin embargo el punto de discusión  inicial es una evidencia clínica basada en reportes de caso y estudios comparativos abiertos. 

También es claro que no hay pruebas Standard en el laboratorio a cerca de interacción,  sinergia o antagonismo de los medicamentos antifungicos por lo cual se deben buscar estudios clínicos homogéneos que permitan comparaciones mas reales. 

Al igual que es necesario mayor  información a cerca del comportamiento farmacocinetico /farmacodinámico de la asociación de los antimicóticos que permita un uso optimo por ejemplo en la combinación inicial y a su vez  que dejen enmarcados tiempos adecuados de la terapia. 

El conocimiento de la combinación de antifungicos es escaso debido a las pocas alternativas terapéuticas que se disponen en los nuevos antifungicos y a sus asociaciones. Pero igualmente considero que esta falta de consensos será solucionado con la experiencia clínica y el resultado de los múltiples estudios  en curso que serán extrapolables a las situaciones clínicas que enfrentamos a diario. 

CONTROVERSIAS 

Existirá sin duda un aumento de los efectos adversos, interacciones medicamentosas y toxicidad en pacientes severamente comprometidos en su inmunidad por sus patologías de base.  Sin embargo es necesario evaluar si la terapia combinada disminuirá la dosificación usual y minimizara estas situaciones. 

Un problema complejo en las interacciones medicamentosas que se suman especialmente con el uso de Voriconazol o Itraconazol son  medicamentos tales  como Tracolimus, Ciclosporina y otros,  que tienen metabolismos a través del P450 y que en pacientes complejos y polimedicados se debe tener cuidado de  sobre dosificar  o subdosificar estos medicamentos. 

El costo será siempre un problema en el Sistema de salud actual en donde estas medicaciones no son alcanzables y aun no son cubiertas por el mismo. La terapia combinada aumentara el costo de tratamiento sin embargo si se demuestra (como es la tendencia) con desenlace exitoso su eficacia será favorable al disminuir otros costos como estancia hospitalaria, costos de complicaciones y hasta la misma mortalidad. 

SITUACIONES POR DEFINIR

  1. Es mejor una terapia combinada de inicio.  El diseño de nuevos estudios clínicos nos debe permitir establecer en que situaciones es necesario la utilización de la terapia combinada como terapia de la intención.  En este momento no hay estudios clínicos que avalúen esta decisión.

 

  1. Terapia Standard y luego Terapia Combinada. La mayoría de los estudios reportados en la literatura muestran beneficio con asociar un antifungico como casponfungina o voriconazol en pacientes que ya recibieron una terapia estándar un ejemplo es la aspergilosis invasiva pulmonar en pacientes con neoplasia hematológica.

 

  1. Terapia combinada y luego terapia Standard o monoterapia. Es talvez la más atractiva de la situación clínica, en donde la asociación de los antifungicos se usaron en las situaciones clínicas de  más compromiso de la vida y con los hallazgos microbiológicos y clínico de refractariedad, seguido luego con terapia Standard o incluso terapia oral (voriconazol , Itraconazol como terapia de consolidación a la terapia antifungica inicial.

Estamos en un momento privilegiado para diseñar estrategias novedosas como la combinación de los antifungicos.  El uso de terapia con inmunomoduladores y búsqueda de nuevos target y uso de otros antibióticos parece ser un escenario prometedor ante el gran reto del tratamiento efectivo antimicótico.

SERVICIOS Y ASESORÍAS EN INFECTOLOGÍA

     
 
 

 

 

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:

 
 

 

 
 

- Advances in antifungal therapy: updates for the clinician, by Elizabeth S. Dodds, PharmD, BCPS, and William J. Steinbach, MD
Special to Infectious Disease News, febrero 2004
 

- Rationake for Combination Antifungal Therapy, Russell E. Lewis, Pharm.D., and Dimitrios P. Kontoyiannis, M.D., Sc.D. Pharmacotherapy 21(8s):149s-164s, 2001. © 2001 Pharmacotherapy Publications 

- Voriconazole Compared With Liposomal Amphotericina B For Empirical Antifungal Therapy in Patients With Neutropenia and Persistent. Thomas. Walsh, M.D., Peter Pappas , M.D., D Rew. J. Winston, MD. Enero 2004. Vol346. 

- Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patient with Persistent Fever and Neutropenia. Thomas J. Walsh, M.D., Hedy Teppler, M.D., New England Journal of Medicine. Sept 2004, Vol 351 N.14 

- Steinbach WJ, Stevens DA, Denning DW. Combination and sequential antifungal therapy for invasive aspergillosis: review of published in vitro and in vivo interactions and 6281 clinical cases from 1966 to 2001. Clin Infect Dis. 2003; 37:Suppl-224.

 
 

 

 

 
 
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Última modificación: Junio 5, 2012