ARTICULOS RECOMENDADOS DE OTOLOGÍA

 
   
     
 

 

 

SORDERA NO SINDROMÁTICA

Autor de este Articulo: Grupo Médico Otológico

|Profundizar en este tema: www.GrupoMedicoOtologico.com

|
|
|
|
 

RESUMEN

|
     
 

La pérdida auditiva es la alteración sensorial más común en humanos, 1 de 1000 nacidos vivos presentan una pérdida severa que al no recibir tratamiento conducirá a alteraciones en la adquisición del lenguaje. La mitad de los casos de sordera congénita se atribuye a factores genéticos, de estos un 70% se clasifican como no sindromáticos y la forma de transmisión autosómica recesiva es la más frecuente.

El descubrimiento de diferentes mutaciones que conducen a pérdida auditiva ha llevado a su vez a aclarar las bases moleculares de la fisiología coclear. Un mecanismo fundamental en el normal funcionamiento del órgano de Corti es el reciclaje del potasio, ión que entra en la célula ciliada e induce su despolarización, saliendo por la membrana lateral y viajando a través de las células del órgano hasta la estría vascular, lugar en donde nuevamente es secretado hacia la endolinfa. Algunas alteraciones en este mecanismo son las causas más frecuentes de sordera de origen genético, destacándose  la mutación en el gen de la conexina 26, una proteína de las uniones brecha (gap junction), responsable de más de la mitad de casos de sordera no sindromática, según reportes en diferentes países.

Alteraciones en moléculas de la membrana celular, citoesqueleto celular, matriz extracelular, factores de transcripción, productos de los genes mitocondriales; se han reportado en casos menos frecuentes de sordera no sindromática.

 

 
|

GENERALIDADES SOBRE LA SORDERA NO SINDROMÁTICA


La pérdida auditiva es la alteración sensorial más común en humanos, se estima que más de 70 millones de personas alrededor del mundo tienen una pérdida que afecta la comunicación normal (1). La incidencia de hipoacusia congénita severa es de al menos 1 en 1000 nacidos vivos (1,2), de estos aproximadamente la mitad se atribuyen a factores genéticos, clasificándose estos en, aproximadamente, un 70% como no sindromático y un 30 % como sindromático (3). Para Colombia no se conocen datos epidemiológicos al respecto, sin embargo en un país vecino, Brasil, un estudio reportó que la hipoacusia no sindromática debido a mutación en un gen especifico, Conexina 26, tiene un comportamiento similar al descrito en países desarrollados (4). Se presentan estimaciones basadas en datos demográficos de Colombia para el año 2002 (tabla 1). (5)

La sordera no sindromática ocurre aisladamente, mientras que en los casos sindromáticos se asocia con anormalidades en otros sistemas. Se han descrito varios cientos de síndromes que cursan con hipoacusia y se han encontrado las alteraciones genéticas en algunas formas frecuentes (1-4,6).

La hipoacusia no sindromática se puede clasificar según su modo de transmisión en: autosómica dominante, autosómica recesiva, ligado a X y mitocondriales (1-3,6). Se presenta una clasificación según la etiología de la hipoacusia y se muestran las frecuencias aproximadas según diferentes fuentes (tabla 2). (1-3) En los últimos años se han hecho importantes avances en el diagnóstico de las hipoacusias no sindromáticas, se han encontrado los locus genéticos, y sus productos proteícos, responsables de un importante número casos. Al día de hoy se han identificado 51 locus para las formas autosómicas dominantes, 17 de los cuáles se han clonado; 39 para las autosómicas recesivas, con 17 genes clonados; 8 para las ligadas a X con un gen clonado y 2 para las formas de transmisión mitocondrial que están clonados (6). La nomenclatura internacional utilizada para denominar a los locus genéticos de estas diferentes formas de hipoacusia designa DFNA (Deafness A) a las formas de transmisión autosómica dominante, DFNB (Deafness B) a las autosómicas recesivas y DFN (Deafness) aquellas con transmisión ligada a X. Adicionalmente se coloca un número consecutivo, según el orden cronológico de su descripción, por ejemplo los locus relacionados con la forma de transmisión autosómica dominante se designan de DFNA1 hasta DFNA51 (6).

FISIOLOGÍA AUDITIVA DE LA SORDERA NO SINDROMÁTICA

El estudio genético de los pacientes con hipoacusia ha ayudado a aclarar y ampliar el conocimiento de la fisiología del oído interno en su porción coclear, incluso se han descrito procesos no sospechados hasta encontrar su alteración(2,7,8). La cóclea es el sitio en donde la energía mecánica de los ondas sonoras es convertida en potenciales de acción del nervio coclear, iniciando así la transmisión de la información auditiva hacia los centros del tronco cerebral y a centros superiores en la corteza cerebral, proceso necesario para la comprensión e interpretación de los sonidos. La cóclea está localizada en la porción petrosa del hueso temporal, en su longitud esta divida en tres compartimentos: la escala vestibular, la escala media y la escala timpánica. La escala media, contiene endolinfa con altas concentraciones de potasio y bajas concentraciones de sodio; esta discrepancia en la composición electrolítica de los líquidos del oído interno genera una diferencia de potencial eléctrico entre el interior y el exterior de la célula, que juega un papel central en el proceso de transducción de la información que se lleva a cabo en la cóclea. (Fig. 1).

Los receptores auditivos son las células ciliadas del órgano de Corti. El extremo de las estereocilias de las células ciliadas externas están embebidas en la membrana tectoria, estas cilias tienen un esqueleto de actina y formas no convencionales de miosina que están fijas a una lámina cuticular rica en actina que a su vez sujeta la estereocilia al citoesqueleto celular. Las estereocilias están ancladas unas a otras cerca de su ápice de forma tal que se mueven en conjunto. Las células ciliadas internas son los receptores primarios y reciben la mayoría de las fibras aferentes del nervio coclear; las células ciliadas externas, reciben la mayor parte de la información eferente del mismo nervio, tienen por función promover la discriminación de frecuencia y amplificación de la señal, de forma que modulan el funcionamiento del receptor primario (2,7,8). (Fig. 2 y 3)

Los movimientos de la membrana timpánica, en respuesta a las ondas sonoras, son transmitidos y amplificados por la cadena oscicular y retransmitidos como ondas de compresión hacia la escala vestibular de la cóclea. Estas ondas mueven la membrana basilar causando la deflexión de las estereocilias contra la membrana tectoria. La deflexión de las estereocilias conducen a la apertura de canales iónicos que permiten la entrada de potasio al interior de la célula ciliada induciendo su despolarización. La despolarización celular genera la activación de canales de calcio conllevando a la movilización de vesículas sinápticas y posterior liberación del neurotransmisor en el espacio sináptico; de esta forma se inicia la activación del nervio coclear.

Las moléculas de miosina no convencional juegan un papel importante en el proceso de transducción manteniendo la tensión entre las uniones de los ápices de las estereocilias.

Para mantener el funcionamiento de la célula ciliada, los iones de potasio que entran en su interior debe salir, además debe mantenerse una alta concentración a nivel de la endolinfa. Con el fin de mantener este proceso se ha descrito un mecanismo de reciclaje del potasio mediante el cual estos iones salen de la célula ciliada a nivel de su membrana basolateral por un canal de potasio, alcanzando las células de soporte del órgano de Corti. Posteriormente difunden en forma pasiva de célula a célula a través de uniones brecha (gap junctions) compuestas por una proteína multimérica, denominada conexina 26, presente en las células de soporte del órgano de Corti, células del limbo y del ligamento espiral. Una vez los iones de potasio alcanzan la estría vascular son activamente bombeados hacia la endolinfa por canales de potasio dependientes de voltaje. (2,7,8)

La membrana tectoria es una estructura acelular con una función mecánica en el proceso de transducción de la señal, conformada por una matriz proteíca. Varios tipos de colágeno forman más de la mitad de su estructura, predominando el colágeno tipo II, y menores cantidades de tipo IX y XI. La proteína no colágeno más abundante es la α tectorina.

FISIOPATOLOGÍA DE LA SORDERA NO SINDROMÁTICA

Existen 5 sitios en donde con mayor frecuencia se producen alteraciones funcionales y estructurales del órgano de Corti que conllevan a un malfuncionamiento bioquímico del mecanismo de audición (Tabla 3). Estos sitios son:

1.Alteraciones de los componentes de la membrana y proteínas importantes en el equilibrio endolinfático.

Varias moléculas se han identificado en el mantenimiento del equilibrio iónico endolinfático. Una de las más importantes es la Conexina 26 (Cx26), no solo porque su mutación fue una de las primeras descritas en casos de sordera no sindromática sino también porque representa la mayor causa de este tipo de alteraciones entre diferentes poblaciones estudiadas (DFNB1), representando en algunos casos mas del 50% de las sorderas no sindromáticas de transmisión recesiva (2,7-9). El gen que la codifica se ha designado GJB2. El fenotipo mas comúnmente asociado es una hipoacusia neurosensorial prelingual severa a profunda, con variabilidad intra e interfamiliar. Mutaciones en la conexina 26 también se han descrito en casos sordera no sindromática autosómica dominante (DFNA3) y de sordera sindromática (síndrome de Vohwinkel: queratodermia y sordera).

La conexina 26 es una molécula estructural presente en la membrana basolateral que forma las uniones brecha. El ensamblaje de seis subunidades de conexina forman una estructura llamada conexón, el empalme de dos conexones adyacentes establecen una unión brecha a través de la cual células contiguas intercambian moléculas de pequeño tamaño como iones. Estas uniones a nivel de la cóclea se ha encontrado en la estría vascular, membrana basilar, limbo y ligamento espiral. La Cx26 juega un papel central en el mecanismo de reciclaje del potasio. La mutación más común es la deleción de guanina en la posición 35, (35delG), también llamada 30delG, esta mutación se ha encontrado en más de dos tercios de las personas con DFNB1 en poblaciones de Italia, Israel, Pakistán, España, Francia, India, Caucásicos, y en Árabes (1-4,7-10). Se ha reportado que mutaciones en la Cx 26 pueden ser un factor agravante en la toxicidad por aminoglucósidos en pacientes con sordera no sindromática de transmisión mitocondrial (11). Mutaciones en otras conexinas, Cx30 (DFNB1), Cx31 (DFNA2), Cx 43 han sido descritas en algunas familias, tanto en herencia recesiva como dominante (9, 12).

Otros genes involucrados en el reciclaje del potasio pero cuyo mecanismo de transmisión es autosómico dominante es el KCNQ4 (DFNA2), que codifica un canal de potasio importante en la remoción de este ión de las células ciliadas (2,6,7). El gen KCNQ1 (o KCNE1) codifica para un canal de potasio importante en la secreción de este ión hacia la endolinfa. Su mutación se asocia con el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen (defecto cardiaco y sordera) (2,6).

Mutaciones en el gen PDS se encuentra tanto en casos de sordera no sindromática (DFNB4), como en el síndrome de Pendred (sordera y alteraciones tiroideas), el cual es la causa más común de sordera prelingual sindromática. Su producto, la pendrina, es un transportador de cloro y yodo independiente de sodio que se expresa tanto en el oído interno como en la glándula tiroides; su mutación en animales de experimentación produce dilatación del compartimiento endolinfático y defecto otoconial, lo cual supone un rol en la homeostasis iónica del oído interno (6-8).

Una proteína denominada Claudin-14 se encuentra mutada en casos de DFNB29.  Esta proteína forma uniones estrechas intercelulares, importante mecanismo de barrera y modulador de la permeabilidad transcelular. Actúa como lÍmite entre las membranas apical y basolateral, manteniendo los gradientes electrolíticos y diferencia de potencial entre la endolinfa y las células del órgano de Corti, para permitir la despolarización de las células ciliadas. (6-8)

2. Alteraciones moléculares del citoesqueleto celular En este grupo encontramos tres genes que codifican un tipo de miosinas llamadas no convencionales porque difieren de las encontradas en las células musculares. Estas son: la MYO7A, MYO15 y MYH9; sus mutaciones se asocian con DFNB2, DFNB3 y DFNA11. En el oído interno las miosinas no convencionales se encuentran en las estereocilias y en la lámina cuticular de las células ciliadas; junto con la actina juegan un papel importante en la organización de la estereocilia y en el movimiento de las uniones de los extremos de las estereocilias, estructura crucial en el flujo de cationes durante la transducción de la señal.

Las mutaciones en MYO7A se han identificado en el síndrome de Usher tipo IB (sordera congénita, disfunción vestibular y retinitis pigmentosa) (1, 6-8).

Mutaciones en el gen Diaphanous (DIAPH1) se ha identificado en pacientes con DFNA1. Su producto genético pertenece a la familia de las forminas involucradas en la citocinesis y el establecimiento de la polaridad celular, se cree que regulan la polimerización de actina y ayudan a mantener el citoesqueleto de ésta en las células ciliadas (2,6-8).

3.Alteraciones de moléculas estructurales del órgano de Corti y de la matriz extracelular. Las proteínas de la familia del colágeno son moléculas heterogéneas codificadas por más de 30 genes diferentes. A nivel del órgano de Corti la mutación en el gen para una de ellas, el COL11A2, se asocia con DFNA13 y una forma de síndrome de Stickler (malformaciones faciales, alteraciones oculares, artritis e hipoacusia). Este gen codifica para la subunidad α2 del colágeno 11, molécula importante para mantener la integridad estructural de la membrana tectoria. Fenotípicamente se presenta como una sordera no sindromática no progresiva que afecta las frecuencias medias (1,2, 6-8).

La α-Tectorina es una molécula que interactúa con β-Tectorina para formar parte de la matriz no-colágena de la membrana tectoria. Mutaciones en su gen, TECTA, se asocian con varios tipos de sordera no sindromática: DFNA8, DFNA12 y DFNB21 (2, 6-8). OTOF es un gen que codifica para un producto llamado otoferlina, proteína citosólica anclada a la membrana de la base de las células ciliadas internas, en la región sináptica. Se cree que está involucrada en el tráfico de vesículas sinápticas. Mutaciones en este gen se han encontrado en pacientes con DFNB9 (6).

El Gen COCH codifica para un producto que parece ser una proteína extracelular encontrada en el ligamento espiral y en el estroma del epitelio vestibular, se cree que es importante en el mantenimiento de las otras proteínas estructurales de la cóclea. Su mutación causa una forma de sordera sindromática dominante, DFNA9, progresiva, de establecimiento tardío y asociada a compromiso vestibular; pueden presentarse cuadros similares a la enfermedad de Meniere, incluyendo vértigo, tinnitus y plenitud aural, hasta en un 25% de los pacientes (2,6-8).

4. Alteraciones en proteínas involucradas en otros procesos celulares El gen POU4F3 codifica para un miembro de la familia de los factores de trascripción, importantes en el proceso de regulación de la expresión de otros genes; este producto genético es requerido para la maduración, mantenimiento y supervivencia de las células ciliadas. Su mutación conduce a un tipo de sordera progresiva autosómica dominante de establecimiento tardío, DFNA15 (1,6).

Otro regulador del desarrollo celular, el producto del gen POU3F4, se ha encontrado mutado en familias con sordera congénita mixta, conductiva y neurosensorial; su mecanismo de transmisión es ligado a X, DFN3, y se encuentra en pacientes que presentan fijación estapedial y una anormal comunicación entre el liquido cefalorraquídeo y la perilinfa (6).

5. Alteraciones en los genes mitocondriales En contraste con el genoma nuclear, el genoma mitocondrial contiene solo información para codificar 13 proteínas, 22 tRNAs (RNA de transferencia), y 2 rRNAs (RNA ribosomal). Las mutaciones en su genoma se caracterizan por un patrón de herencia materna. Respecto a la hipoacusia congénita se ha visto tanto casos sindromáticos como no sindromáticos. En Los cuadros sindromáticos se asocian a sordera congénita con episodios de encefalopatía, acidosis láctica, miopatía, diabetes mellitus, oftalmoplejía, ataxia y atrofia óptica. La mutación en el gen de 12S rRNA y tRNAser pueden conducir a sordera no sindromática. Así mismo, la mutación en el gen 12 S rRNA, también se asocia con susceptibilidad a los aminoglucósidos, conduciendo a hipoacusia en aplicaciones de dosis que normalmente no afectarían la audición (1, 2, 6-8).

CONCLUSIONES

La aproximación genética al estudio de la sordera ha probado ser una poderosa herramienta en la comprensión de las bases moleculares de la función auditiva.

Procesos considerados vitales en el funcionamiento de la cóclea como el mecanismo de reciclaje del potasio se han dilucidado gracias al estudio de alteraciones en los productos de los genes que los regulan. Un aspecto quizás más importante desde el punto de vista práctico es la utilización de este conocimiento en la consejería genética, detección y tratamiento temprano de pacientes, y finalmente en el establecimiento de la terapia genética (1, 13).

Hay aspectos importantes que ayudan a cumplir estas metas en el caso de la sordera no sindromática, como por ejemplo, estudios en diferentes poblaciones han mostrado que la mutación en una sola proteína, Cx26, es responsable de la mayoría de casos de sordera no sindromática recesiva; además una mutación particular, 35delG, representa alrededor del 70% de todas las mutaciones.

Finalmente la Cx26 está codificada por un solo exón, lo cual facilita el tamizaje.  No hay duda que el diagnóstico genético es una herramienta a la que se debe acudir en los casos de sordera congénita de origen genético, y probablemente la detección de mutaciones en el gen de la Cx26 sea un primer paso razonable cuando nos encontremos ante pacientes con sordera no sindromática de transmisión recesiva.

Ante este panorama es indudable que se hace necesario realizar estudios tendientes a aclarar la situación de nuestro país con respecto a las causas de sordera congénita de origen genético.

|
 

Tabla 1. Casos estimados de hipoacusia en niños Colombianos al nacer 

Referencia

Nacimientos esperados 20021

Niños con hipoacusia severa al nacer2

Niños con hipoacusia de origen genetico3

Niños con hipoacusia no sindromática4

Bogota

156476

156

78

55

Colombia

1166849

1167

584

408

1  Fuente: Situación de salud en Colombia. Indicadores básicos 2002. Ministerio de Salud. Instituto Nacional de Salud.

2  Basados en una incidencia de 1 en 1000 nacidos vivos.

3  Considerando que aproximadamente el 50% de los niños con hipoacusia al nacer tienen una causa genética

4  Considerando que aproximadamente el 70% de las sorderas genéticas son no sindromáticas.

 
 
 
 

Fig 1. Distribución coclear de algunos productos genéticos involucrados en sordera no sindromática.

* Se resalta el mecanismo de reciclaje del potasio

 

 
 
 

Fig. 2  Estructura bio-molecular de la estereocilia.

 
 

 
 
 

Fig. 3 Transporte iónico a través de las células ciliadas internas y externas

 
 

 
 
 

Tabla 3. Productos genéticos  alterados en pacientes con sordera no sindromática 

Localización de la alteración

Locus

Símbolo genético

Producto genético

Establecimiento

Transmisión

Membrana celular y equilibrio endolinfático

 

 

 

 

 

DFNB1

13q11-q12

GJB2

Conexina 26

Prelingual

Autosómica recesiva

DFNA2

1p34

KCNQ4

Canal de potasio

Postlingual

Autosómico dominante

DFNB4

7q22-q31

PDS

Pendrina

Prelingual

Autosómica recesiva

DFNB29

21q22

CLDN14

Claudin-14

Prelingual

Autosómica recesiva

Citoesqueleto celular

 

 

 

 

 

DFNB2/DFNA11

11q13

MY07A

Miosina VIIA     Miosina no convencional

Prelingual/Postlingual

Autosómica recesiva/dominante

DFNB3

17p11-p12

MY015

Miosina XV      Miosina no convencional

Prelingual

Autosómica recesiva

DFNA1

5q31

DIAPH 1

Diaphanous 1 Formina

Postlingual

Autosómico dominante

Órgano de Corti y matriz extracelular

 

 

 

 

 

DFNA13

6p21

COL11A2

Subunidad α de colágeno 11

Postlingual

Autosómico dominante

DFNA8/DFNA12/  DFNB21

11q22-q24

TECTA

α Tectorina

Prelingual

Autosómica dominante/recesiva

DFNB9

2p22-p23

OTOF

Otoferlina

Prelingual

Autosómica recesiva

DFNA9

14q12-q13

COCH

Proteína de la matriz extracelular

Postlingual

Autosómica dominante

Otros procesos celulares

 

 

 

 

 

DFNA15

5q31

POU4F3

Factor de transcripción

Postlingual

Autosómica dominante

DFN3

Xq21

POU3F4

Factor de transcripción

Prelingual

Ligado a X

 
 
|

 

Grupo Médico Otológico

Pregunte a los Médicos haciendo Clic en el sobre.
Visite el website de los Médicos dando Clic AQUÍ.

 

     
     
 

REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCAS

  1. Li XC, Friedman RA. Nonsyndromic hereditary hearing loss. Otolaryngol Clin N Am 2002; 35: 275-285.
  1. Tekin M, Arnos KS, Pandya A. Advances in hereditary deafness. Lancet 2001; 358: 1082-90.
  1. Resendes BL, Williamson RE, Morton CC. At the speed of the sound: gene discovery in the auditory system. Am J Hum Genet 2001; 69: 923-935.
  1. Oliveira CA, Maciel-Guerra AT, Sartorato EL. Deafness resulting from mutations in the GJB2 (connexin 26) gene in Brazilian patients. Clin Genet 2002; 61: 354-358.
  1. Republica de Clombia. Ministerio Nacional de Salud. Instituo Nacional de Salud. Situación de salud en Colombia. Indicadores básicos 2002.
  1. Hereditary hearing loss homepage. Disponible en: http://www.uia.ac.be/dnalab/hhh/. Cosultado abril 27, 2003.
  1. Steel KP, Kros CJ. A genetic approach to understanding auditory function. Nature Genet 2001; 27: 143-149.
  1. Robertson ND, Morton CC. Beginning of a molecular era in hearing and deafness. Clin Genet 1999; 55: 149-159.
  1. The Connexin-deafness homepage. Disponible en: http://www.crg.es/deafness/. Consultado abril 27, 2003.
  1. Marlin S, Garabèdian EN, Roger G, Moatti L, Matha N, Lewin P, et al. Connexin 26 gene mutations in congenitally deaf children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 127: 927-933.
  1. Abe S, Kelley P, Kimberling WJ, Usami S. Connexin 26 gene (GJB2) mutation modulates the severity of hearing loss associated with the 1555A→G mitochondrial mutation. Am J Med Genet 2001; 103: 334-338.
  1. Liu XZ, Xia XJ,  Adams J, Yi Chen Z, Welch KO, Tekin M, et al. Mutations in GJA1 (connexin 43) are associated with non-syndromic autosomal recessive deafness. Hum Mol Genet 2001; 10: 2945-2951.
  2. Smith RJH. Mutation screening for deafness. More than simply another  diagnostic test. Editorial. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 127(8).
 
     

 

 

 
 
Copyright ® 2001-2013 SusMedicos.com  ALL RIGHTS RESERVED

       Diseño & Mantenimiento: SusMedicos.com
QUALITY MED LTDA.
1
Última modificación: Junio 5, 2012